Hispanopedia WikiEl carfilzomib , que se comercializa bajo la marca Kyprolis , es un medicamento contra el cáncer que actúa como inhibidor selectivo del proteasoma . Químicamente, es un tetrapéptido epoxicetona y un análogo de la epoxomicina . [4] Fue desarrollado por Onyx Pharmaceuticals .
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo aprobó en julio de 2012. [5] [6]
Usos médicos
La FDA aprobó carfilzomib en julio de 2012, para su uso en personas con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas, incluido el tratamiento con bortezomib y una terapia inmunomoduladora (como lenalidomida ) y han demostrado progresión de la enfermedad en el plazo de 60 días desde la finalización de la última terapia. [5]
Mecanismo
El carfilzomib se une de forma covalente [7] de forma irreversible a la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma 20S , una enzima que degrada las proteínas celulares no deseadas, y lo inhibe. El carfilzomib muestra interacciones mínimas con dianas no proteasómicas, lo que mejora los perfiles de seguridad en comparación con el bortezomib. [7] La inhibición de la proteólisis mediada por el proteasoma da como resultado una acumulación de proteínas poliubiquitinadas, que pueden causar la detención del ciclo celular, la apoptosis y la inhibición del crecimiento tumoral. [4]
Historia
El carfilzomib se deriva de la epoxomicina , un producto natural que el laboratorio de Craig Crews en la Universidad de Yale demostró que inhibe el proteasoma. [8] Posteriormente, el laboratorio de Crews inventó un derivado más específico de la epoxomicina llamado YU101, [9] que fue licenciado a Proteolix, Inc. Los científicos de Proteolix inventaron un compuesto nuevo y distinto que tenía un uso potencial como fármaco en humanos, conocido como carfilzomib. Proteolix avanzó con carfilzomib a múltiples ensayos clínicos de fase I y II , incluido un ensayo clínico fundamental de fase 2 diseñado para buscar una aprobación acelerada . [10] Los ensayos clínicos para carfilzomib continúan bajo Onyx Pharmaceuticals , que adquirió Proteolix en 2009. [10]
En enero de 2011, la FDA otorgó a carfilzomib el estatus de vía rápida , lo que le permitió a Onyx iniciar una presentación continua de su solicitud de nuevo medicamento para carfilzomib. [11] En diciembre de 2011, la FDA otorgó a Onyx la designación de revisión estándar, [12] [13] para la presentación de su solicitud de nuevo medicamento basada en el estudio 003-A1, un ensayo de fase IIb de un solo brazo y etiqueta abierta. El ensayo evaluó a 266 pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario que habían recibido un tratamiento previo intensivo que habían recibido al menos dos terapias previas, incluido bortezomib y talidomida o lenalidomida . [14]
La aprobación inicial se basó en la tasa de respuesta. [5] Los datos que demuestran un beneficio de supervivencia general se demostraron en el ensayo ENDEAVOR y fueron aprobados por la FDA. [15]
Ensayos clínicos y efectos secundarios
Terminado
Un ensayo de fase II de un solo brazo (003-A1) de carfilzomib en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario mostró que el carfilzomib como agente único demostró una tasa de beneficio clínico del 36% en los 266 pacientes evaluados y tuvo una tasa de respuesta general del 22,9% y una duración media de la respuesta de 7,8 meses. La aprobación de carfilzomib por parte de la FDA se basó en los resultados del ensayo 003-A1. [3]
En un ensayo de fase II (004), el carfilzomib tuvo una tasa de respuesta general del 53% entre pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario que no habían recibido bortezomib previamente. Este estudio también incluyó una cohorte tratada con bortezomib. Los resultados se informaron por separado. [16] Este estudio también encontró que el tratamiento prolongado con carfilzomib era tolerable, y aproximadamente el 22% de los pacientes continuaron el tratamiento más allá de un año. El ensayo 004 fue un estudio más pequeño diseñado originalmente para investigar el impacto del tratamiento con carfilzomib en relación con el tratamiento con bortezomib en pacientes con un tratamiento previo menos intenso (1 a 3 regímenes previos). [17]
Un ensayo de fase II (005), que evaluó la seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y eficacia de carfilzomib en pacientes con mieloma múltiple y diversos grados de insuficiencia renal, en el que casi el 50% de los pacientes eran refractarios tanto al bortezomib como a la lenalidomida, demostró que la farmacocinética y la seguridad no se vieron afectadas por el grado de insuficiencia renal inicial. Carfilzomib fue tolerable y demostró eficacia. [18]
En otro ensayo de fase II (006) de pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario, carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona demostró una tasa de respuesta general del 69%. [19]
Un ensayo de fase II (007) para mieloma múltiple y tumores sólidos mostró resultados prometedores. [20] [21]
En los ensayos de fase II de carfilzomib, los eventos adversos emergentes del tratamiento de grado 3 o superior más comunes fueron toxicidad hematológica [22] con trombocitopenia , anemia, linfopenia, neutropenia, neumonía, fatiga e hiponatremia. [23]
En un estudio de primera línea de fase I/II, la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en dosis bajas fue muy activa y bien tolerada, lo que permitió el uso de dosis completas durante un tiempo prolongado en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, con una necesidad limitada de modificación de la dosis. Las respuestas fueron rápidas y mejoraron con el tiempo, alcanzando una respuesta parcial muy buena del 100 %. [24]
Además, los trastornos gastrointestinales, como la diarrea y las náuseas, son un grupo de efectos secundarios no hematológicos que se informan con frecuencia con los inhibidores del proteasoma. [22] Además, la toxicidad cardiovascular puede ser un resultado del tratamiento con carfilzomib debido a los efectos sobre los proteasomas en el miocardio. [22] Por lo tanto, la evaluación del paciente y la evaluación de riesgos antes de iniciar la terapia con carfilzomib son cruciales. [25]
Ensayo ASPIRE
Un ensayo clínico confirmatorio de fase III, conocido como ensayo ASPIRE, comparó carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) con lenalidomida y dexametasona (Rd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída y encontró una mejoría en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general. La interrupción del tratamiento debido a efectos adversos ocurrió con menos frecuencia en el grupo KRd, y los eventos incluyeron trombocitopenia, hipertensión e insuficiencia cardíaca. [26] [27]
Sociedad y cultura
Ciencias económicas
El carfilzomib cuesta aproximadamente 10.000 dólares estadounidenses por un ciclo de 28 días. [28]
Referencias
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