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Articulo de referencia

Carpanone

La carpanona es un producto natural de tipo lignano que se encuentra en la naturaleza , conocido principalmente por la forma notablemente compleja en que la naturaleza la prepar...

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La carpanona es un producto natural de tipo lignano que se encuentra en la naturaleza , conocido principalmente por la forma notablemente compleja en que la naturaleza la prepara, y por el éxito igualmente notable que un grupo de químicos pioneros, el de Orville L. Chapman, tuvo al imitar la ruta natural. [ 1 ] [ 2 ] La carpanona es un compuesto orgánico aislado por primera vez de los árboles de carpano ( Cinnamomum sp. ) de la isla de Bougainville por Brophy y colaboradores, árboles de los que el producto natural deriva su nombre. [ 1 ] [ 3 ] El lignano hexacíclico es uno de una clase de diastereómeros relacionados aislados de la corteza de carpano como mezclas de igual proporción de la "quiralidad" de sus componentes (es decir, mezclas racémicas ), y es notable por su complejidad estereoquímica, porque contiene cinco centros estereogénicos contiguos. La ruta por la cual se logra esta compleja estructura a través de la biosíntesis implica una serie de reacciones que, casi instantáneamente, llevan una molécula con poca tridimensionalidad a la compleja estructura final. Cabe destacar que Brophy y sus colaboradores aislaron la carpacina más simple , un fenilpropanoide con una estructura de 9 carbonos, reconocieron que su subestructura estaba dimerizada dentro de la compleja estructura de la carpanona, [ 4 ] y propusieron una hipótesis sobre cómo la carpacina se convertía en carpanona en las células vegetales:

La carpacina, un orto - metoxiestireno , es un tipo más común de fenilpropanoide fenólico vegetal cuya estructura se reconoció como dimerizada en la carpanona.
  • La carpacina sufrió la pérdida de un grupo metilo (-CH 3 ) del grupo metoxi del anillo (-OCH 3 ) para proporcionar el fenol, desmetilcarpacina ,
  • Este intermedio fenólico luego sufrió un acoplamiento fenólico para generar un intermedio dimérico, que fue
  • seguido inmediatamente de una reacción de cicloadición de Diels-Alder (4+2) para crear 2 nuevos anillos, para dar el producto final de carpanona.

Sorprendentemente, en dos años, Chapman y sus colaboradores lograron diseñar químicamente una ruta para imitar esta ruta biosintética propuesta, y consiguieron la síntesis de carpanona a partir de carpacina en un solo recipiente, con un rendimiento de aproximadamente el 50%. [ 1 ] [ 2 ]

La carpanona en sí misma tiene actividades farmacológicas y biológicas limitadas, pero los análogos relacionados obtenidos mediante variaciones del método de Brophy-Chapman han mostrado actividades como compuestos de referencia relevantes para la exocitosis y el tráfico vesicular en mamíferos, [ 5 ] y han proporcionado resultados terapéuticos positivos en áreas antiinfecciosas, antihipertensivas y hepatoprotectoras. [ 3 ]

El diseño y la síntesis originales de Chapman se consideran un clásico en la síntesis total, y uno que resalta el poder de la síntesis biomimética. [ 1 ] [ 6 ]

Síntesis total

La primera síntesis total de carpanona fue el método biomimético publicado por Chapman et al. en 1971. La desmetilcarpacina (2- alil sesamol ) requerida, que se muestra a continuación como la molécula de partida en el esquema, se obtiene en dos pasos de alto rendimiento que implican tres transformaciones:

  • alilación del anión fenólico generado después del tratamiento del sesamol con carbonato de potasio y bromuro de alilo,
  • seguido de un reordenamiento térmico de Claisen para mover el grupo O-alilo al sitio adyacente en el anillo aromático, y luego
  • isomerización térmica del producto de Claisen, para mover el doble enlace terminal ( alqueno ) a conjugación con el anillo (con, por ejemplo, terc -butóxido de potasio como base).

Este procedimiento es uno de varios que proporciona la desmetilcarpacina requerida (carpacina con el metilo de su grupo metoxi eliminado). [ 3 ] Aunque las dimerizaciones oxidativas de fenoles normalmente utilizaban un oxidante de 1 electrón, Chapman siguió un precedente que implicaba un oxidante de 2 electrones y trató la desmetilcarpacina con PdCl 2 en presencia de acetato de sodio (por ejemplo, disuelto en una mezcla de metanol y agua); [ 1 ] [ 3 ] se percibió que la reacción procedía a través de una complejación de un par de carpacinas con el metal Pd(II) a través de sus aniones fenólicos (como se muestra en el esquema, abajo a la derecha), [ 6 ] seguida de un acoplamiento fenólico oxidativo clásico 8-8' (β-β') de las dos colas de olefina —que se muestran cruzadas en la imagen— para dar un intermedio de lignano de tipo trans - orto - quinona metida dimérico . Una conformación particular de este dímero coloca entonces una enona de 4 electrones de un anillo sobre el enol de 2 electrones del otro (mostrado adyacente en la imagen para mayor claridad), estableciendo el estado para una variante de la reacción de Diels-Alder denominada reacción de Diels-Alder de demanda inversa (ver flechas curvas en la imagen), que cierra los 2 nuevos anillos y genera los 5 estereocentros contiguos . La carpanona se produce en rendimientos de ≈50% por el método original, y en rendimientos >90% en variantes modernas (ver más abajo). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] La síntesis de un único diastereómero fue confirmada en el trabajo original de Chapman, utilizando cristalografía de rayos X.

Transformación biomimética de desmetilcarpacina en carpanona en un solo recipiente, a través de una secuencia de reacción de acoplamiento oxidativo-Diels-Alder en tándem . [ 6 ] Nótese que, en la segunda imagen del esquema, las dos líneas que se cruzan en la parte superior son las dos moléculas superpuestas (y no implican enlaces químicos). En este esquema, se muestra que el Pd (II) forma un complejo entre dos monómeros de carpacina, luego media el acoplamiento fenólico oxidativo 8-8' (β-β') de sus colas de alqueno para generar un dímero , un intermedio trans - orto - quinona metida , seguido inmediatamente por una reacción hetero- Diels-Alder de demanda electrónica inversa endo -selectiva (véase reacción de Diels-Alder#Mecanismo ), [ 1 ] para cerrar los anillos y generar los estereocentros .

Por la elegancia de su "construcción en un solo paso de un andamiaje tetracíclico con control estereoquímico completo de cinco centros estereoquímicos contiguos", [ 1 ] el diseño y la síntesis originales de Chapman "[a]hora se consideran un clásico en la síntesis total" que "resalta el poder de la síntesis biomimética". [ 1 ] [ 6 ]

Extensiones del sistema

El enfoque de Chapman se ha aplicado de diversas maneras desde su informe original, variando los sustratos, los oxidantes, [ 7 ] y otros aspectos (y así, la síntesis de carpanona se ha logrado posteriormente por "bastantes grupos de investigación"); [ 1 ] [ 3 ] el mecanismo real de acción del Pd(II) es probablemente más complejo que la conjetura original, y hay evidencia de que el mecanismo, en términos generales, depende de las condiciones reales (sustrato específico, oxidante, etc.). [ 3 ] Varios grupos, incluidos los laboratorios de Steve Ley, Craig Lindley y Matthew Shair, han logrado extender el método de Chapman a la síntesis en soporte sólido , es decir, materiales de partida fenólicos en soportes poliméricos, lo que permite la generación de bibliotecas de análogos de carpanona. [ 1 ] [ 5 ] Se ha desarrollado un sistema de acoplamiento oxidativo hetero-8-8' similar al método de Chapman que utiliza IPh(OAC) 2 , y que permite la preparación de homodímeros más ricos en electrones y de análogos heterotetracíclicos de carpanona. [ 8 ]

Referencias y notas

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 C.W. Lindsley, CR Hopkins y GA Sulikowski, 2011, Síntesis biomimética de lignanos, En "Síntesis orgánica biomimética" (E. Poupon y B. Nay, Eds.), Weinheim: Wiley-VCH, ISBN 9783527634767, ver, consultado el 4 de junio de 2014.
  2. 1 2 3 O.L. Chapman, MR Engel, JP Springer y JC Clardy, 1971, Síntesis total de carpanona, J. Am. Chem. Soc. 93 :6697–6698.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 F. Lirón, F. Fontana, J.-O. Zirimwabagabo, G. Prestat, J. Rajabi, C. La Rosa y G. Poli, 2009, Una nueva síntesis de carpanona basada en acoplamiento cruzado, Org. Lett., 11(19):4378–4381, DOI: 10.1021/ol9017326, consulte "Copia archivada" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 7 de junio de 2014 . Consultado el 6 de junio de 2014 .{{cite web}}: CS1 mantenimiento: copia archivada como título ( enlace ) oConsultado el 4 de junio de 2014.
  4. ↑ GC Brophy, J. Mohandas, M. Slaytor, TR Watson y LA Wilson, 1969, Lignanos novedosos de una especie de Cinnamomum de Bougainville, Tetrahedron Lett. 10:5159-5162.
  5. 1 2 Brian C. Goess, Rami N. Hannoush, Lawrence K. Chan, Tomas Kirchhausen y Matthew D. Shair, 2006, Síntesis de una biblioteca de 10 000 moléculas similares a la carpanona y descubrimiento de inhibidores del tráfico vesicular, J. Am. Chem. Soc. 128 (16): 5391–5403, DOI: 10.1021/ja056338g, ver, consultado el 4 de junio de 2014.
  6. 1 2 3 4 Nicolaou, KC ; EJ Sorensen (1996). Clásicos en Síntesis Total . Weinheim, Alemania: VCH. págs. 95 –97. ISBN  978-3-527-29284-4.
  7. ↑ Según Lindsley et al., véase a continuación, los sistemas oxidantes, que generalmente incluyen dioxígeno, adventicio o de otro tipo, incluyen azobisisobutironitrilo, Ag 2 O, sistemas M(II) salen (M=Co, Mn, Fe), oxígeno singlete (hν, Rosa de Bengala), peróxido de dibenzoílo e IPh(OAC) 2 .
  8. ↑ CW Lindsley, LK Chan, BC Goess, R. Joseph y MD Shair, 2001, Síntesis biomimética en fase sólida de moléculas similares a la carpanona, J. Am. Chem. Soc. 122 , 422–423.

Lecturas adicionales

  • Baxendale, IR; Lee, AL; Ley, SVJ Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 1850–1857.
  • Goess, BC; Hannoush, RN; Chan, LK; Kirchhausen, T.; Shair, MDJ Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5391–5403.
  • Daniels, enfermera registrada; Fadeyi, OO; Lindsley, CW Org. Letón. 2008, 10, 4097–4100.
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