Caspasa 11

La caspasa-11 murina y sus homólogos humanos, la caspasa-4 y la caspasa-5 , son proteasas receptoras intracelulares de mamíferos activadas por la señalización de TLR4 y TLR3 durante la respuesta inmune innata . La caspasa-11, también denominada inflamasoma no canónico , se activa mediante la señalización TLR3 / TLR4 - TRIF y se une directamente al lipopolisacárido citosólico (LPS), un elemento estructural principal de las paredes celulares de las bacterias Gram negativas . Se sabe que la activación de la caspasa-11 por LPS provoca la activación de otras proteínas caspasas , lo que conduce a choque séptico , piroptosis y, a menudo, a la muerte del organismo. ^{[ 1 ]}

El LPS es un activador conocido de las respuestas inmunitarias innatas. El LPS extracelular se une específicamente al receptor de superficie celular TLR4 . La unión del LPS a TLR4 posteriormente provoca la iniciación de las vías de señalización MyD88 y TRIF , lo que lleva a la expresión de moléculas y citocinas proinflamatorias . Estos mediadores inflamatorios causan choque tóxico y sepsis en el huésped como resultado de una respuesta inmunitaria hiperactiva al LPS. ^{[ 2 ]} Hasta hace poco, TLR4 se consideraba el único receptor para el LPS.

Sin embargo, en 2013 se demostró que los ratones knockout de TLR4 tratados con el ligando de TLR3 , poli I:C, aún mueren por choque tóxico inducido por el tratamiento con LPS. Por el contrario, también se descubrió que los ratones knockout dobles de TLR4 y caspasa-11 tratados con poli I:C no desarrollan choque tóxico en respuesta al LPS. Estos resultados sugieren que TLR4 no es el único receptor de LPS, sino que la caspasa-11 también responde a la presencia de LPS. Posteriormente se demostró que la caspasa-11 es una proteína citosólica que responde únicamente al LPS intracelular citosólico. ^{[ 3 ]}

Aunque se creía que la caspasa-11 se activaba únicamente por TLR4, estos experimentos demostraron que, de hecho, se activaba mediante la señalización de TRIF, mediada por la estimulación tanto de TLR4 como de TLR3. Por lo tanto, la caspasa-11 puede mediar la detección de LPS del huésped incluso en ausencia de TLR4, siempre que se proporcione una señal alternativa dependiente de TRIF (por ejemplo, a través de TLR3).

La activación de TRIF es necesaria para la regulación positiva de la expresión de procaspasa -11 (un precursor inactivo de la caspasa-11 activa) y la piroptosis mediada por caspasa-11. ^{[ 4 ]} Una vez expresada, la caspasa-11 solo puede unirse al LPS citosólico y no puede responder al LPS extracelular. La caspasa-11 solo reconocerá las formas hexa- y penta- aciladas de LPS. ^{[ 3 ]} El LPS entra al citosol a través de la infección intracelular de bacterias Gram negativas vacuolares . Estas bacterias activan las proteínas de unión a guanilato inducidas por IFN, que se cree que median la activación de la caspasa-11 al promover la lisis vacuolar y la liberación de bacterias y el LPS que producen al citoplasma. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Sorprendentemente, se ha demostrado recientemente que el LPS activa la caspasa-11 no a través de un receptor / mediador de andamiaje , sino mediante la unión directa del LPS al dominio CARD de la caspasa-11 . ^{[ 1 ]} Este mecanismo contrasta con el del inflamasoma canónico , en el que un ligando bacteriano activa la caspasa-1 a través de una proteína sensora corriente arriba, y esta es la razón por la que a menudo se hace referencia a la caspasa-11 como el inflamasoma no canónico. La activación de la caspasa-11 por unión directa al LPS representa un mecanismo novedoso e inédito para la activación de caspasas. ^{[ 1 ]}

La activación de la caspasa-11 produce piroptosis , una forma de muerte celular lítica que libera moléculas inflamatorias como ATP , HMGB1 e IL-1α del citosol. También se producen frecuentemente citocinas inflamatorias como IL-1β e IL-18 . La producción de IL-1β, posterior a la activación de la caspasa-11, requiere otro inflamasoma canónico, denominado inflamasoma NLRP3 , que activa la caspasa-1. ^{[ 7 ]} Actualmente se desconoce el mecanismo que vincula la caspasa-11 con NLRP3.

Se ha propuesto que la piroptosis proporciona defensa inmunitaria al exponer las bacterias citosólicas que infectan la célula piroptótica a las defensas inmunitarias extracelulares, incluidas otras células inmunitarias como los neutrófilos . Si bien la piroptosis mediada por la caspasa-11 proporciona defensa contra los patógenos, también se ha demostrado que causa daño al huésped. ^{[ 4 ]}

Se ha demostrado que el dominio CARD de la caspasa-11 se asocia con AIP-1 y cofilina para facilitar la despolimerización de la actina. ^{[ 8 ]} Además, la asociación con el citoesqueleto de actina que rodea al fagosoma contribuye a la acidificación del lisosoma. ^{[ 9 ]}

La caspasa-11 ( EC 3.4.22.64 , CASP-11 ) es una enzima proteasa que tiene una secuencia de escisión preferida de (Ile/Leu/Val/Phe)-Gly-His-Asp, con un requisito estricto de Asp en la posición P1. ^{[ 10 ]}

La caspasa-11 parece proporcionar defensa inmunitaria contra bacterias que entran o acceden al citosol de la célula huésped. Se ha demostrado que la caspasa-11 se activa por Burkholderia pseudomallei , una bacteria gramnegativa que se encuentra en el suelo del sudeste asiático y que causa melioidosis grave . ^{[ 3 ]} Se ha demostrado in vitro que la caspasa-11 se activa por la infección con Shigella flexneri , mientras que un modelo de cobaya con infección por Shigella ha demostrado activar el homólogo humano de la caspasa-11, la caspasa-4 . ^{[ 3 ]} Para las bacterias que normalmente no acceden al citosol del huésped, la caspasa-11 se activa con una cinética retardada si las bacterias gramnegativas escapan de forma aberrante de la vacuola y entran en el citoplasma. ^{[ 11 ]}

Se ha demostrado que la caspasa-11 contribuye a la letalidad en modelos murinos de sepsis. ^{[ 12 ]} El choque tóxico y la sepsis pueden ocurrir si demasiadas células del huésped sufren piroptosis, debido a la sobreestimulación del sistema inmunitario por el contenido citoplasmático liberado o al agotamiento de las células del huésped. ^{[ 7 ]} El mecanismo por el cual la piroptosis contribuye al choque séptico y la muerte no se comprende bien, aunque se cree que la liberación de HMGB1 desempeña un papel. ^{[ 7 ]}

• Caspasa-11 en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.