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Quinasa dependiente de ciclina 6

La proteína quinasa 6 de división celular ( CDK6 ) es una enzima codificada por el gen CDK6 . [ 5 ] [ 6 ] Está regulada por ciclinas , más específicamente por las proteínas cicl...

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La proteína quinasa 6 de división celular ( CDK6 ) es una enzima codificada por el gen CDK6 . [ 5 ] [ 6 ] Está regulada por ciclinas , más específicamente por las proteínas ciclina D y las proteínas inhibidoras de la quinasa dependiente de ciclina . [ 7 ] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de la quinasa dependiente de ciclina (CDK), que incluye CDK4 . [ 8 ] Los miembros de la familia CDK son muy similares a los productos génicos de Saccharomyces cerevisiae cdc28 y Schizosaccharomyces pombe cdc2, y se sabe que son importantes reguladores de la progresión del ciclo celular en el punto de regulación denominado R o punto de restricción . [ 9 ]

Esta quinasa es una subunidad catalítica del complejo de la proteína quinasa, importante para la progresión de la fase G1 y la transición G1/S del ciclo celular. El complejo también está compuesto por una subunidad activadora: la ciclina D. [ 10 ] La actividad de esta quinasa aparece por primera vez a mediados de la fase G1, la cual está controlada por las subunidades reguladoras, incluidas las ciclinas de tipo D y los miembros de la familia INK4 de inhibidores de CDK. [ 7 ] Se ha demostrado que esta quinasa, al igual que CDK4, fosforila y, por lo tanto, regula la actividad de la proteína supresora de tumores retinoblastoma , lo que convierte a CDK6 en una proteína importante en el desarrollo del cáncer . [ 10 ]

Estructura

El gen CDK6 está conservado en eucariotas , incluyendo la levadura de gemación y el nematodo Caenorhabditis elegans . [ 11 ] El gen CDK6 se encuentra en el cromosoma 7 en humanos. El gen abarca 231.706 pares de bases y codifica una proteína de 326 aminoácidos con función quinasa. [ 6 ] El gen se sobreexpresa en cánceres como linfoma , leucemia , meduloblastoma y melanoma asociados con reordenamientos cromosómicos. [ 6 ] La proteína CDK6 contiene un núcleo catalítico compuesto por un dominio de serina/treonina. [ 12 ] Esta proteína también contiene un bolsillo de unión a ATP, sitios de fosforilación inhibidores y activadores, un dominio de unión a ciclina similar a PSTAIRE y un motivo de bucle T activador. [ 10 ] Tras unirse a la ciclina en la hélice PSTAIRE, la proteína cambia su estructura conformacional para exponer el motivo de fosforilación. [ 10 ] La proteína se puede encontrar en el citoplasma y el núcleo; sin embargo, la mayoría de los complejos activos se encuentran en el núcleo de las células proliferantes. [ 10 ]

Función

ciclo celular

En 1994, Matthew Meyerson y Ed Harlow investigaron el producto de un gen análogo cercano de CDK4. [ 7 ] Este gen, identificado como PLSTIRE, se tradujo en una proteína que interactuaba con las ciclinas CD1, CD2 y CD3 (igual que CDK4), pero que era diferente de CDK4; la proteína fue entonces renombrada como CDK6 para simplificar. [ 7 ] En las células de mamíferos, el ciclo celular es activado por CDK6 en la fase G1 temprana [ 13 ] a través de interacciones con las ciclinas D1, D2 y D3. [ 7 ] Hay muchos cambios en la expresión génica que son regulados por esta enzima. [ 14 ] Después de que se forma el complejo, el complejo enzimático C-CDK6 fosforila la proteína pRb. [ 15 ] Después de su fosforilación, pRb libera a su socio de unión E2F , un activador transcripcional, que a su vez activa la replicación del ADN. [ 16 ] El complejo CDK6 asegura un punto de conmutación para comprometerse con la división en respuesta a señales externas, como mitógenos y factores de crecimiento . [ 17 ]

CDK6 participa en un bucle de retroalimentación positiva que activa factores de transcripción a través de una cascada de reacciones. [ 18 ] Es importante destacar que estos complejos C-CDK actúan como una quinasa, fosforilando e inactivando las proteínas p107 y p130, relacionadas con Rb y p-Rb. [ 19 ] Al hacerlo, CDK6, junto con CDK4, actúa como una señal de conmutación que aparece por primera vez en G1, [ 7 ] dirigiendo la célula hacia la fase S del ciclo celular. [ 14 ]

CDK6 es importante para el control de la transición de la fase G1 a la fase S. [ 7 ] Sin embargo, en los últimos años, nuevas evidencias demostraron que la presencia de CDK6 no es esencial para la proliferación en todos los tipos celulares, [ 20 ] el ciclo celular tiene un circuito de regulación complejo y el papel de CDK6 podría ser más importante en ciertos tipos celulares que en otros, donde CDK4 o CDK2 pueden actuar como quinasas de proteínas compensando su función. [ 20 ] [ 21 ]

Desarrollo celular

En ratones mutantes knockout de CDK6, la función hematopoyética está alterada, independientemente del desarrollo normal del organismo. [ 20 ] Esto podría sugerir funciones adicionales de CDK6 en el desarrollo de los componentes sanguíneos. [ 20 ] Existen funciones adicionales de CDK6 no asociadas con su actividad quinasa. [ 22 ] Por ejemplo, CDK6 está involucrada en la diferenciación de células T, actuando como un inhibidor de la diferenciación. [ 22 ] Aunque CDK6 y CDK4 comparten un 71% de identidad de aminoácidos, esta función en la diferenciación es única de CDK6. [ 22 ] También se ha descubierto que CDK6 es importante en el desarrollo de otras líneas celulares, por ejemplo, CDK6 tiene un papel en la alteración de la morfología de los astrocitos [ 23 ] y en el desarrollo de otras células madre. [ 10 ] [ 16 ]

protección del ADN

CDK6 se diferencia de CDK4 en otras funciones importantes. [ 24 ] Por ejemplo, CDK6 participa en la acumulación de las proteínas de apoptosis p53 y p130; esta acumulación impide que las células entren en división celular si hay daño en el ADN, activando así las vías proapoptóticas. [ 24 ]

Homeostasis metabólica

Estudios sobre el control metabólico de las células han revelado otra función de la CDK6. [ 25 ] Esta nueva función está asociada con el equilibrio de las ramas oxidativa y no oxidativa de la vía de las pentosas en las células. [ 25 ] Esta vía es una ruta conocida que se altera en las células cancerosas cuando hay una sobreexpresión aberrante de CDK6 y CDK4. [ 25 ] La sobreexpresión de estas proteínas proporciona a las células cancerosas una nueva capacidad distintiva del cáncer: la desregulación del metabolismo celular. [ 25 ]

Estabilidad del centrosoma

En 2013, los investigadores descubrieron otra función de CDK6. [ 26 ] Existe evidencia de que CDK6 se asocia con el centrosoma y controla la división organizada y las fases del ciclo celular en la producción de neuronas. [ 26 ] Cuando el gen CDK6 muta en estas líneas en desarrollo, los centrosomas no se dividen correctamente, lo que podría provocar problemas de división como la aneuploidía , que a su vez conlleva problemas de salud como la microcefalia primaria . [ 26 ]

Mecanismos de regulación

La CDK6 se regula positivamente principalmente mediante su unión a las ciclinas D1, D2 y D3. Si esta subunidad del complejo no está disponible, la CDK6 no está activa ni puede fosforilar el sustrato Rb. [ 9 ] Un activador positivo adicional necesario para la CDK6 es la fosforilación de un residuo de treonina conservado ubicado en la posición 177; esta fosforilación la realizan las quinasas activadoras de CDK, CAK. [ 27 ] Además, la CDK6 puede ser fosforilada y activada por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi , lo que estimula la sobreactivación de la CDK6 y la proliferación celular descontrolada. [ 28 ]

CDK6 está regulado negativamente por la unión a ciertos inhibidores que pueden clasificarse en dos grupos; [ 29 ] CKI o miembros de la familia CIP/KIP como la proteína p21 [ 16 ] y p27 actúan bloqueando e inhibiendo las enzimas del complejo de unión C-CDK ensamblado [ 27 ] en su dominio catalítico. [ 30 ]

Además, los inhibidores de los miembros de la familia INK4, como p15, p16, p18 y p19, inhiben el monómero de CDK6, impidiendo la formación del complejo. [ 19 ] [ 31 ]

Relevancia clínica

CDK6 es una proteína quinasa que activa la proliferación celular y participa en un punto importante de restricción del ciclo celular. [ 18 ] Por esta razón, se sabe que CDK6 y otros reguladores de la fase G1 del ciclo celular están desequilibrados en más del 80-90% de los tumores. [ 9 ] En células de cáncer de cuello uterino, se ha demostrado que la función de CDK6 se altera indirectamente por el inhibidor de p16. [ 31 ] CDK6 también se sobreexpresa en tumores que presentan resistencia a fármacos ; por ejemplo , los gliomas malignos presentan resistencia a la quimioterapia con temozolomida (TMZ) cuando tienen una mutación que sobreexpresa CDK6. [ 32 ] Asimismo, la sobreexpresión de CDK6 también se asocia con resistencia a la terapia hormonal con el antiestrógeno Fluvestrant en el cáncer de mama . [ 33 ]

Cáncer

La pérdida del control normal del ciclo celular es el primer paso para el desarrollo de diferentes características distintivas del cáncer ; las alteraciones de CDK6 pueden afectar directa o indirectamente las siguientes características distintivas: desregulación de la energética celular, mantenimiento de la señalización proliferativa, evasión de los supresores del crecimiento e inducción de la angiogénesis , [ 9 ] por ejemplo, se ha demostrado que la desregulación de CDK6 es importante en las neoplasias malignas linfoides al aumentar la angiogénesis, una característica distintiva del cáncer. [ 19 ] Estas características se alcanzan a través de la regulación positiva de CDK6 debido a alteraciones cromosómicas o desregulaciones epigenéticas. [ 9 ] Además, CDK6 podría alterarse a través de la inestabilidad genómica, un mecanismo de regulación negativa de los genes supresores de tumores ; esto representa otra característica distintiva evolutiva del cáncer. [ 34 ]

Meduloblastoma

El meduloblastoma es la causa más común de cáncer cerebral en niños. [ 35 ] Aproximadamente un tercio de estos cánceres presentan una sobreexpresión de CDK6, lo que representa un marcador de mal pronóstico para esta enfermedad. [ 35 ] Dado que es muy común que estas células presenten alteraciones en CDK6, los investigadores buscan formas de reducir la expresión de CDK6 actuando específicamente en esas líneas celulares. El microARN (miR) -124 ha controlado con éxito la progresión del cáncer en un entorno in vitro para células de meduloblastoma y glioblastoma . [ 35 ] Además, los investigadores han descubierto que reduce con éxito el crecimiento de tumores de xenoinjerto en modelos de ratas. [ 35 ]

Como objetivo farmacológico

La inhibición directa de CDK6 y CDK4 debe usarse con precaución en el tratamiento del cáncer, ya que estas enzimas también son importantes para el ciclo celular de las células normales. [ 35 ] Además, las moléculas pequeñas dirigidas a estas proteínas podrían aumentar los eventos de resistencia a los fármacos. [ 35 ] Sin embargo, se ha demostrado que estas quinasas son útiles como coadyuvantes en la quimioterapia del cáncer de mama. [ 36 ] Otro mecanismo indirecto para el control de la expresión de CDK6 es el uso de una D-ciclina mutada que se une con alta afinidad a CDK6, pero no induce su actividad quinasa. [ 36 ] Este mecanismo se estudió en el desarrollo de la tumorigénesis mamaria en células de rata; sin embargo, aún no se han demostrado los efectos clínicos en pacientes humanos. [ 36 ]

Interacciones

La quinasa dependiente de ciclina 6 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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