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Articulo de referencia

Cecropina

Las cecropinas son péptidos antimicrobianos . [ 1 ] [ 2 ] Se aislaron por primera vez de la hemolinfa de Hyalophora cecropia , de donde proviene el término cecropina. Las cecrop...

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Las cecropinas son péptidos antimicrobianos . [ 1 ] [ 2 ] Se aislaron por primera vez de la hemolinfa de Hyalophora cecropia , de donde proviene el término cecropina. Las cecropinas lisan las membranas celulares bacterianas; también inhiben la captación de prolina y provocan la permeabilidad de las membranas.

Las cecropinas [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] constituyen una parte fundamental del sistema inmunitario innato de los insectos . Las cecropinas son proteínas pequeñas de entre 31 y 37 aminoácidos y son activas contra bacterias tanto grampositivas como gramnegativas . Las cecropinas aisladas de insectos distintos de Hyalophora cecropia (polilla Cecropia) han recibido diversos nombres, como bactericidina, lepidopterina y sarcotoxina . Todos estos péptidos están relacionados estructuralmente.

Miembros

Entre los miembros se incluyen:

Cecropina A
Secuencia peptídica (KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK). La estructura secundaria incluye dos hélices α . [ 6 ] : 4.2 A bajas proporciones de péptido a lípido se forman canales iónicos , a altas proporciones de péptido a lípido se forman poros. [ 7 ]
Cecropina B
Secuencia peptídica (KWKVFKKIEKMGRNIRNGIVKAGPAIAVLGEAKAL). La estructura secundaria incluye dos hélices α. [ 6 ] : 4.2
CECD
del Aedes aegypti (mosquito de la fiebre amarilla). [ 8 ]
Papiliocina
de Papilio xuthus (una mariposa) [ 8 ]
Cecropina P1
Secuencia peptídica (SWLSKTAKKLENSAKKRISEGIAIAIQGGPR). Un péptido antibacteriano de Ascaris suum , un nematodo parásito que reside en el intestino del cerdo, también pertenece a esta familia.

Derivados

Un derivado de la cecropina B es un polipéptido anticancerígeno (L). Su estructura consiste principalmente en hélices alfa, determinada por RMN en solución. Peso molecular de la proteína = 4203,4 g/mol. [ 9 ]

Algunas cecropinas (por ejemplo, cecropina A y cecropina B) tienen propiedades anticancerígenas y se denominan péptidos anticancerígenos (PAC). [ 6 ] : 3 Se han estudiado los PAC híbridos basados ​​en cecropina A por sus propiedades anticancerígenas. [ 6 ] : 7.1

Propiedades anticancerígenas

Las actividades anticancerígenas de cecropina B, cecropina P1 y Shiva-1 se demostraron por primera vez con estudios in vitro de líneas celulares de leucemia y linfoma de mamíferos, donde las células fueron sensibles a concentraciones de péptidos del orden de 10 −6 M. [ 10 ] Dos líneas celulares de cáncer de mama y ovario multirresistentes también mostraron sensibilidad a los péptidos. [ 10 ] Además, se informa que la actividad anticancerígena del péptido es completa dentro de una hora de tratamiento. [ 10 ] Estudios in vivo de células de adenocarcinoma de colon ascítico murino mostraron una tendencia similar, donde los ratones tratados con cecropina B exhibieron un mayor tiempo de supervivencia en comparación con los ratones no tratados. [ 10 ] Estudios estructurales de cecropina B y su derivado cecropina B3 mostraron que la actividad anticancerígena surge de la capacidad de los péptidos antimicrobianos para formar poros en las membranas de las células de carcinoma de estómago. [ 6 ] [ 11 ] La medición de corrientes eléctricas en superficies celulares mostró que la cecropina B, pero no la cecropina B3, induce corrientes hacia afuera indicativas de la formación de poros. [ 11 ] Además, la cecropina B3 carece de un grupo anfipático presente en la cecropina B, lo que sugiere que este grupo anfipático es necesario para que la cecropina B se inserte en las membranas celulares y forme poros. [ 11 ] La cecropina B tiene una fuerte actividad sobre bacterias y células cancerosas, mientras que la B3 tiene poco efecto sobre ambas. [ 11 ] Cabe destacar que otro derivado, la cecropina B1, tiene dos regiones anfipáticas y exhibe una potente actividad contra líneas celulares de leucemia humana en concentraciones que no afectan a los fibroblastos normales ni a los glóbulos rojos. [ 6 ]

Diferentes cecropinas actúan sobre distintos tipos de células cancerosas humanas y muestran actividad en concentraciones que no son dañinas para las células normales. Por ejemplo, un estudio reciente de las cecropinas A y B demostró una fuerte actividad citotóxica contra cuatro líneas celulares de cáncer de vejiga, mientras que los fibroblastos murinos y humanos benignos no fueron susceptibles a la cecropina A o B. [ 12 ] Se ha demostrado que las cecropinas de muchas especies de insectos son activas contra una amplia gama de líneas celulares de cáncer humano. Por ejemplo, se ha demostrado que Mdcec, una cecropina originaria de la mosca doméstica común, tiene un efecto antiproliferativo en la línea celular de carcinoma hepatocelular humano BEL-7402 sin afectar a las células hepáticas normales. [ 13 ] Los experimentos de citometría de flujo y RT-PCR revelaron que el tratamiento con Mdcec aumentó la expresión de genes proapoptóticos como la caspasa-3, lo que condujo a la muerte de las células cancerosas. [ 13 ] Estos mismos genes no mostraron cambios de expresión significativos en células sanas tras el tratamiento con Mdcec. [ 13 ] Esto sugiere un grado de especificidad que resulta prometedor para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.

Como prueba adicional de su eficacia terapéutica, un estudio sobre la cecropina A confirmó que esta lisa selectivamente las células leucémicas, ejerciendo poco efecto sobre los linfocitos normales. [ 14 ] En el mismo estudio, los fármacos quimioterapéuticos citarabina y 5-fluorouracilo actúan sinérgicamente con la cecropina A in vitro para potenciar los efectos citotóxicos sobre las células leucémicas. [ 14 ] Esto indica el potencial de aplicación terapéutica de los péptidos antimicrobianos en el cáncer, donde el tratamiento con cecropinas podría reducir la dosis necesaria de quimioterapia, disminuyendo así los efectos secundarios indeseables. Los principales desafíos para el uso de las cecropinas como agentes terapéuticos contra el cáncer radican en la administración de los péptidos a las células tumorales. [ 6 ] [ 15 ] La administración repetida de péptidos es necesaria para mantener niveles sistémicos de cecropinas en concentraciones suficientes para la actividad anticancerígena. [ 6 ] [ 15 ] Esta necesidad de administración repetida complica los posibles planes de tratamiento. Una alternativa propuesta sugiere el uso de terapia génica para introducir genes de cecropina en las células cancerosas. [ 6 ] [ 15 ] Un estudio en el que se expresaron genes de cecropina en una línea celular de carcinoma de vejiga humana mostró que las células tumorales que portaban genes de cecropina tenían una tumorigenicidad reducida, hasta la pérdida completa de la tumorigenicidad en algunos clones celulares. [ 15 ]

Estudios más recientes han identificado nuevas cecropinas, que podrían ser útiles en el desarrollo de terapias contra el cáncer. Por ejemplo, los análisis del genoma y el transcriptoma de la oruga del abeto Choristoneura fumiferana dieron como resultado la identificación de nuevas cecropinas que difieren de las previamente caracterizadas en que tienen carga negativa, en lugar de positiva. [ 16 ] Un motivo similar a BH3 (secuencia de aminoácidos G-[KQR]-[HKQNR]-[IV]-[KQR]) está presente tanto en las cecropinas aniónicas como en las catiónicas, y el análisis sugiere que este motivo podría interactuar con Bcl-2, una proteína implicada en la apoptosis. [ 16 ] Un estudio más profundo de la estructura de la cecropina y sus propiedades anticancerígenas podría contribuir al diseño de nuevas terapias contra el cáncer.

Propiedades antibiopelícula

La cecropina A puede destruir células de E. coli uropatógena (UPEC) planctónicas y sésiles formadoras de biopelículas , ya sea sola o en combinación con el antibiótico ácido nalidíxico , eliminando sinérgicamente la infección in vivo (en el insecto huésped Galleria mellonella ) sin citotoxicidad fuera de objetivo. El mecanismo de acción multiobjetivo implica la permeabilización de la membrana externa seguida de la disrupción de la biopelícula desencadenada por la inhibición de la actividad de la bomba de eflujo y las interacciones con ácidos nucleicos extracelulares e intracelulares. [ 17 ]

Referencias

  1. ↑ Cecropinas en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  2. ↑ Lauwers A, Twyffels L, Soin R, Wauquier C, Kruys V, Gueydan C (marzo de 2009). "Regulación postranscripcional de genes que codifican péptidos antimicrobianos en Drosophila" . The Journal of Biological Chemistry . 284 (13): 8973–83 . doi : 10.1074/jbc.M806778200 . PMC 2659254. PMID 19176529 .  
  3. ↑ Boman HG, Hultmark D (1987). "Inmunidad libre de células en insectos". Annual Review of Microbiology . 41 : 103–26 . doi : 10.1146/annurev.mi.41.100187.000535 . PMID 3318666 . 
  4. ↑ Boman HG (abril de 1991). "Péptidos antibacterianos : componentes clave necesarios en la inmunidad". Cell . 65 (2): 205–7 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90154-Q . PMID 2015623. S2CID 42206617 .  
  5. ↑ Boman HG, Faye I, Gudmundsson GH, Lee JY, Lidholm DA (octubre de 1991). "Inmunidad libre de células en Cecropia. Un sistema modelo para proteínas antibacterianas" . European Journal of Biochemistry . 201 (1): 23– 31. doi : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb16252.x . PMID 1915368 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Hoskin DW, Ramamoorthy A (febrero de 2008). "Estudios sobre las actividades anticancerígenas de los péptidos antimicrobianos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1778 (2): 357– 75. doi : 10.1016/j.bbamem.2007.11.008 . PMC 2238813. PMID 18078805 .  
  7. ↑ Silvestro LS (enero de 2000). Función y estructura de la cecropina A (tesis doctoral). Universidad de Pensilvania.
  8. 1 2 "OPM" . opm.phar.umich.edu .
  9. ↑ PDB : 2IGR ​;Wu JM, Jan PS, Yu HC, Haung HY, Fang HJ, Chang YI, et al. (mayo de 2009). "Estructura y función de un péptido anticancerígeno personalizado, CB1a". Peptides . 30 ( 5): 839– 48. doi : 10.1016/j.peptides.2009.02.004 . PMID 19428759. S2CID 32115657 .   
  10. 1 2 3 4 Moore AJ, Devine DA, Bibby MC (1994). "Actividad experimental preliminar contra el cáncer de las cecropinas". Peptide Research . 7 (5): 265– 9. PMID 7849420 . 
  11. 1 2 3 4 Ye JS, Zheng XJ, Leung KW, Chen HM, Sheu FS (agosto de 2004). "Inducción de poros transitorios similares a canales iónicos en una célula cancerosa por péptido antibiótico" . Journal of Biochemistry . 136 (2): 255– 9. doi : 10.1093/jb/mvh114 . PMID 15496597 . 
  12. ↑ Suttmann H, Retz M, Paulsen F, Harder J, Zwergel U, Kamradt J, et al. (marzo de 2008). " Los péptidos antimicrobianos de la familia de la cecropina muestran una potente actividad antitumoral contra las células del cáncer de vejiga" . BMC Urology . 8 : 5. doi : 10.1186/1471-2490-8-5 . PMC 2276511. PMID 18315881 .   
  13. 1 2 3 Jin X, Mei H, Li X, Ma Y, Zeng AH, Wang Y, et al. (abril de 2010). "Actividad inductora de apoptosis del péptido antimicrobiano cecropina de Musca domestica en la línea celular de carcinoma hepatocelular humano BEL-7402 y el posible mecanismo". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 42 (4): 259– 65. doi : 10.1093/abbs/gmq021 . PMID 20383464 .  
  14. 1 2 Hui L, Leung K, Chen HM (2002). "Los efectos combinados del péptido antibacteriano cecropina A y agentes anticancerígenos en células de leucemia". Anticancer Research . 22 (5): 2811– 6. PMID 12530001 . 
  15. 1 2 3 4 Winder D, Günzburg WH, Erfle V, Salmons B (enero de 1998). "La expresión de péptidos antimicrobianos tiene un efecto antitumoral en células humanas". Biochemical and Biophysical Research Communications . 242 (3): 608– 12. doi : 10.1006/bbrc.1997.8014 . PMID 9464264 . 
  16. 1 2 Maaroufi H, Potvin M, Cusson M, Levesque RC (2021-05-11). "Nuevas cecropinas aniónicas antimicrobianas de la oruga del abeto presentan un extremo C-terminal de ácido poli-L-aspártico". Proteins . 89 (9): 1205– 1215. doi : 10.1002/prot.26142 . ISSN 0887-3585 . PMID 33973678 . S2CID 234359784 .   
  17. ↑ Kalsy M, Tonk M, Hardt M, Dobrindt U, Zdybicka-Barabas A, Cytrynska M, Vilcinskas A, Mukherjee K (2020). " El péptido antimicrobiano de insectos cecropina A interrumpe los biofilms de Escherichia coli uropatógena" . npj Biofilms and Microbiomes . 6 (1): 6. doi : 10.1038/s41522-020-0116-3 . PMC 7016129. PMID 32051417 .  >

Lecturas adicionales

  • Hoskin 2008 (arriba), sección 4.2
  • Cecropinas. OPM