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Punto de control del ciclo celular

Etapas del ciclo celular. El punto de restricción se produce entre las fases G1 y S de la interfase. El punto de control G2 - M se produce entre las fases G2 y M. El punto de co...

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Etapas del ciclo celular. El punto de restricción se produce entre las fases G1 y S de la interfase. El punto de control G2 - M se produce entre las fases G2 y M. El punto de control del huso mitótico se produce durante la fase M. Se muestran las ciclinas clave asociadas a cada fase.

Los puntos de control del ciclo celular son mecanismos de control en el ciclo celular eucariota que aseguran su correcta progresión. Cada punto de control sirve como un punto de terminación potencial a lo largo del ciclo celular , durante el cual se evalúan las condiciones de la célula, y la progresión a través de las diversas fases del ciclo celular ocurre solo cuando se cumplen las condiciones favorables. Hay muchos puntos de control en el ciclo celular, [ 1 ] pero los tres principales son: el punto de control G1, también conocido como punto de control de inicio o restricción o punto de control principal; el punto de control G2/M ; y la transición de metafase a anafase, también conocida como punto de control del huso . [ 2 ] La progresión a través de estos puntos de control está determinada en gran medida por la activación de quinasas dependientes de ciclinas por subunidades de proteínas reguladoras llamadas ciclinas , de las cuales se producen diferentes formas en cada etapa del ciclo celular para controlar los eventos específicos que ocurren en ella. [ 3 ] [ 4 ]

Fondo

Todos los organismos vivos son producto de repetidas rondas de crecimiento y división celular. [ 5 ] Durante este proceso, conocido como ciclo celular , una célula duplica su contenido y luego se divide en dos. El propósito del ciclo celular es duplicar con precisión el ADN de cada organismo y luego dividir la célula y su contenido equitativamente entre las dos células resultantes. En los eucariotas , el ciclo celular consta de cuatro etapas principales: G 1 , durante la cual una célula es metabólicamente activa y crece continuamente; fase S , durante la cual tiene lugar la replicación del ADN; G 2 , durante la cual el crecimiento celular continúa y la célula sintetiza varias proteínas en preparación para la división; y la fase M ( mitosis ), durante la cual los cromosomas duplicados (conocidos como cromátidas hermanas ) se separan en dos núcleos hijos, y la célula se divide en dos células hijas, cada una con una copia completa de ADN. [ 6 ] En comparación con el ciclo celular eucariota, el ciclo celular procariota (conocido como fisión binaria ) es relativamente simple y rápido: el cromosoma se replica desde el origen de replicación , se ensambla una nueva membrana y la pared celular forma un septo que divide la célula en dos. [ 7 ]

Como el ciclo celular eucariota es un proceso complejo, los eucariotas han desarrollado una red de proteínas reguladoras, conocida como sistema de control del ciclo celular , que monitorea y dicta la progresión de la célula a través del ciclo celular. [ 5 ] Este sistema actúa como un temporizador o reloj, que establece una cantidad fija de tiempo para que la célula pase en cada fase del ciclo celular, mientras que al mismo tiempo también responde a la información recibida de los procesos que controla. Los puntos de control del ciclo celular juegan un papel importante en el sistema de control al detectar defectos que ocurren durante procesos esenciales como la replicación del ADN o la segregación cromosómica , e inducir una detención del ciclo celular en respuesta hasta que los defectos se reparan. [ 8 ] El principal mecanismo de acción de los puntos de control del ciclo celular es a través de la regulación de las actividades de una familia de proteínas quinasas conocidas como quinasas dependientes de ciclinas (CDK), que se unen a diferentes clases de proteínas reguladoras conocidas como ciclinas , con complejos ciclina-CDK específicos que se forman y activan en diferentes fases del ciclo celular. Esos complejos, a su vez, activan diferentes dianas posteriores para promover o prevenir la progresión del ciclo celular. [ 9 ]

Punto de control G1 (restricción)

El punto de control G1, también conocido como punto de restricción en células de mamíferos y punto de inicio en levaduras, es el punto en el que la célula se compromete a entrar en el ciclo celular. A medida que la célula avanza a través de G1, dependiendo de las condiciones internas y externas, puede retrasar G1, entrar en un estado de quiescencia conocido como G0 o continuar más allá del punto de restricción. [ 5 ] El daño en el ADN es la principal indicación para que una célula se "restringa" y no entre en el ciclo celular. La decisión de comprometerse con una nueva ronda de división celular ocurre cuando la célula activa la transcripción dependiente de ciclina-CDK, que promueve la entrada en la fase S. Este punto de control asegura el proceso posterior. [ 10 ]

Durante la fase G1 temprana, existen tres represores transcripcionales, conocidos como proteínas de bolsillo, que se unen a los factores de transcripción E2F . La familia de genes E2F es un grupo de factores de transcripción que actúan sobre muchos genes importantes para el control del ciclo celular, incluyendo ciclinas , CDK, reguladores de puntos de control y proteínas de reparación del ADN. La desregulación de la familia E2F se encuentra frecuentemente en casos de cáncer, lo que demuestra que la familia E2F es esencial para la regulación precisa de la replicación y división del ADN. [ 10 ] Las tres proteínas de bolsillo son el retinoblastoma (Rb), p107 y p130, que se unen a los factores de transcripción E2F para prevenir la progresión más allá del punto de control G1.

La familia de genes E2F contiene algunas proteínas con mecanismos activadores y otras con mecanismos represores. P107 y p130 actúan como correpresores de E2F 4 y E2F 5, que reprimen la transcripción de factores que promueven la transición de G1 a S. La tercera proteína de bolsillo, Rb, se une a E2F 1, E2F 2 y E2F 3, las proteínas E2F con capacidad de activación, y las reprime. [ 10 ]

La retroalimentación positiva juega un papel esencial en la regulación de la progresión de la fase G1 a la fase S, particularmente involucrando la fosforilación de Rb por un complejo de proteína ciclina/CDK. Rb sin fosfato, o Rb no fosforilada, regula la salida del ciclo celular G0 y la diferenciación. Durante el inicio de la fase G1, los factores de crecimiento y el daño al ADN señalan el aumento de los niveles de ciclina D , que luego se une a Cdk4 y Cdk6 para formar el complejo Ciclina D:Cdk4/6. [ 11 ] Se sabe que este complejo inactiva Rb por fosforilación. Sin embargo, los detalles de la fosforilación de Rb son bastante complejos y específicos en comparación con el conocimiento previo sobre el punto de control G1. Ciclina D:Cdk4/6 coloca solo un fosfato, o monofosforila, a Rb en ​​uno de sus catorce sitios de fosforilación accesibles y únicos. Cada una de las catorce isoformas monofosforiladas específicas tiene una preferencia de unión diferencial a los miembros de la familia E2F, lo que probablemente contribuye a la diversidad de procesos celulares dentro del cuerpo de los mamíferos. [ 11 ]

E2F 4 y E2F 5 dependen de p107 y p130 para mantener su localización nuclear. Sin embargo, la ciclina D:Cdk 4/6 también fosforila p107 y p130, un proceso que libera su unión de E2F 4 y 5 (que luego escapan al citoplasma), y permite que E2F 1-3 se una al ADN e inicie la transcripción de la ciclina E. [ 10 ] Las proteínas Rb mantienen su estado monofosforilado durante la fase G1 temprana, mientras que la ciclina E se acumula y se une a Cdk2.

La ciclina E:Cdk2 desempeña un papel de fosforilación adicional importante en la transición de G1 a S. En particular, la ciclina E:Cdk2 promueve un bucle de retroalimentación positiva que crea un interruptor de "todo o nada". En muchas redes de control genético, la retroalimentación positiva asegura que las células no se deslicen entre las fases del ciclo celular [ 12 ]. La ciclina E:Cdk2 procede a fosforilar Rb en ​​todos sus sitios de fosforilación, también denominados "hiperfosforilación", lo que asegura la inactivación completa de Rb. La hiperfosforilación de Rb se considera el punto de restricción de G1 tardío, después del cual la célula no puede retroceder en el ciclo celular. En este punto, las proteínas E2F 1-3 se unen al ADN y transcriben la ciclina A y Cdc 6. [ 11 ].

El inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1B (CDKN1B), también conocido como p27, se une a la cinasa E:Cdk2 y previene su activación mediante inhibición. Sin embargo, a medida que la cinasa A se acumula y se une a Cdk2, forman un complejo que inhibe a p27. La cinasa dependiente de ciclina de la fase G1 trabaja junto con la cinasa dependiente de ciclina de la fase S, dirigiendo a p27 hacia la degradación. A su vez, esto permite la activación completa de la cinasa A:Cdk2, un complejo que fosforila E2F 1-3, iniciando su disociación de los sitios promotores del ADN. Esto permite que E2F 6-8 se una al ADN e inhiba la transcripción. [ 10 ] El bucle de retroalimentación negativa utilizado para inhibir con éxito al inhibidor p27 es otro proceso esencial que utilizan las células para asegurar el movimiento unidireccional y evitar retrocesos a través del ciclo celular.

Cuando se produce daño en el ADN o cuando la célula detecta defectos que requieren retrasar o detener el ciclo celular en G1, la detención se produce mediante varios mecanismos. La respuesta rápida implica eventos de fosforilación que se inician con la quinasa ATM ( Ataxia telangiectasia mutada ) o ATR ( Ataxia telangiectasia y Rad3 relacionada ), que actúan como sensores, según el tipo de daño. Estas quinasas fosforilan y activan las quinasas efectoras Chk2 y Chk1, respectivamente, las cuales, a su vez, fosforilan la fosfatasa Cdc25A, marcándola así para su ubiquitinación y degradación. Dado que Cdc25A activa el complejo ciclina E-CDK2 mencionado anteriormente al eliminar los fosfatos inhibidores de CDK2, en ausencia de Cdc25A, el complejo ciclina E-CDK2 permanece inactivo y la célula permanece en G1.

Para mantener la detención, se inicia otra respuesta, mediante la cual Chk2 o Chk1 fosforilan p53, un supresor tumoral, lo que estabiliza p53 al impedir su unión a Mdm2, una ubiquitina ligasa que inhibe p53 dirigiéndola a la degradación. La p53 estable actúa entonces como activador transcripcional de varios genes diana, incluido p21, un inhibidor del complejo promotor de la transición de G1 a S, ciclina E-CDK2. Además, otro mecanismo por el cual se activa p21 es a través de la acumulación de p16 en respuesta al daño del ADN. p16 interrumpe los complejos ciclina D-CDK4, causando así la liberación de p21 de los complejos, lo que conduce a la desfosforilación y activación de Rb, lo que permite que Rb se una e inhiba E2F 1-3, impidiendo así la transición de la célula a la fase S. [ 13 ] Recientemente, algunos aspectos de este modelo han sido cuestionados. [ 14 ]

Punto de control G2

La concentración de ciclina mitótica muestra histéresis y biestabilidad en relación con la activación de Cdk1.

Tras la replicación del ADN en la fase S, la célula entra en una fase de crecimiento conocida como G2. Durante este tiempo, se producen las proteínas mitóticas necesarias y la célula vuelve a estar sujeta a mecanismos reguladores para asegurar su correcto desarrollo antes de entrar en la fase mitótica (M) proliferativa. En esta transición de G2 a M intervienen múltiples puntos de control mecanísticos, con la actividad de la ciclina-Cdk como factor común.

Aunque existen variaciones en los complejos ciclina-Cdk necesarios entre los organismos, la necesidad de la actividad quinasa se conserva y generalmente se centra en un único emparejamiento. En la levadura de fisión existen tres formas diferentes de ciclina mitótica, y seis en la levadura de gemación, pero la ciclina principal utilizada es la ciclina B. [ 15 ] La ciclina B servirá como referencia para la discusión de la transición del punto de control G2/M.

De forma similar a la fase S, la fase G2 experimenta un punto de control de daño del ADN. La célula se examina nuevamente en busca de sitios de daño en el ADN o replicación incompleta, y las quinasas ATR y ATM se reclutan a los sitios dañados. También se produce la activación de Chk1 y Chk2, así como la activación de p53, para inducir la detención del ciclo celular y detener la progresión hacia la mitosis. Un componente adicional de la fase S, el complejo prereplicativo, debe inactivarse mediante la fosforilación de ciclina B-Cdk1. [ 16 ]

A medida que se evalúan estos puntos de control previos, la acumulación de proteína G2 sirve para activar la actividad de ciclina B-Cdk1 a través de múltiples mecanismos. La ciclina A-Cdk2 activa Cdc25, un activador de ciclina B-Cdk1, que luego desactiva el inhibidor de ciclina B-Cdk1, Wee1. Esto resulta en un bucle de retroalimentación positiva, aumentando significativamente la expresión de ciclina B y la activación de Cdk1. A medida que la célula progresa a través de G2 y alcanza la transición G2/M, la quinasa Plk1 fosforila Wee1, que dirige a Wee1 para su degradación a través del complejo de ubiquitina ligasa SCF. [ 17 ] Una función adicional de Plk1 es activar Cdc25 a través de la fosforilación. El efecto combinado de la degradación de Wee1 y la activación de Cdc25 es la eliminación neta de la fosforilación inhibitoria de cdc2, que activa cdc2. Plk1 se activa en la transición G2/M por Aurora A y Bora, que se acumulan durante G2 y forman un complejo de activación. El complejo Plk1-Cdc2-cdc25 inicia entonces un bucle de retroalimentación positiva que activa aún más a Cdc2, y junto con un aumento en los niveles de ciclina B durante G2, los complejos cdc2-ciclina B resultantes activan dianas posteriores que promueven la entrada en la mitosis. [ 18 ] La actividad resultante de Cdk1 también activa la expresión de Mem1-Fkh, un gen de transición G2/M. [ 19 ] El rápido aumento en la actividad de ciclina B-Cdk1 es necesario, ya que el inicio de la fase M es un evento de todo o nada que implica histéresis. La histéresis de la actividad de Cdk1 a través de la ciclina B impulsa la entrada en la fase M al establecer un umbral mínimo de concentración de ciclina B. Este existe a un nivel superior al mínimo necesario para la continuación de la fase M después de la entrada, actuando para salvaguardar el evento de todo o nada. Esta concentración de entrada aumenta aún más en el caso de replicación incompleta del ADN, lo que añade otro mecanismo regulador en el punto de transición G2/M. [ 20 ] La presencia de histéresis permite que la entrada a la fase M esté altamente regulada en función de la actividad de la ciclina B-Cdk1.

Los mecanismos por los cuales se impide la entrada en mitosis en respuesta al daño del ADN son similares a los del punto de control G1/S. El daño del ADN desencadena la activación de la vía ATM/ATR mencionada anteriormente, en la cual ATM/ATR fosforilan y activan las quinasas del punto de control Chk1/Chk2. Chk1/2 fosforilan cdc25, que, además de ser inhibida, también es secuestrada en el citoplasma por las proteínas 14-3-3. Las proteínas 14-3-3 son reguladas positivamente por p53, que, como se mencionó anteriormente, es activada por Chk1 y ATM/ATR. p53 también transactiva p21, y tanto p21 como las proteínas 14-3-3, a su vez, inhiben los complejos ciclina B-cdc2 mediante la fosforilación y el secuestro citoplasmático de cdc2. Además, la inactivación de cdc25 resulta en su incapacidad para desfosforilar y activar cdc2. [ 21 ] [ 22 ] Finalmente, otro mecanismo de respuesta al daño es a través de la regulación negativa de Plk1 por ATM/ATR, lo que a su vez resulta en la estabilización de Wee1 y Myt1, que luego pueden fosforilar e inhibir cdc2, manteniendo así la célula detenida en G2 hasta que se repare el daño. [ 23 ]

Transición G2–M en ovocitos de Xenopus

Al final de la fase G2, la célula entra en mitosis, donde el núcleo se divide. La transición de G2 a M es drástica; se trata de un proceso de todo o nada, y la transición es irreversible. Esto resulta ventajoso para la célula, ya que entrar en mitosis es un paso crucial en su ciclo vital. Si no se completa la mitosis, la célula podría tener problemas con la división parcial, lo que probablemente la llevaría a la muerte.

En los ovocitos de rana, la cascada de señalización se induce cuando la progesterona se une a un receptor de membrana. Posteriormente, se activa Mos. Mos fosforila MEK1, que a su vez fosforila MAPK. MAPK cumple dos funciones: activar el complejo ciclina B-Cdk1 para iniciar la mitosis y activar Mos. La activación de Mos genera un bucle de retroalimentación positiva y, por lo tanto, actúa como un interruptor que determina la entrada en la mitosis, un proceso de todo o nada.

Esquema de la cascada de señalización MAPK.

Este bucle de retroalimentación se descubrió inicialmente al demostrar que las concentraciones de MAPK-P (MAPK fosforilada) aumentaban en respuesta a niveles crecientes de progesterona. [ 24 ] A nivel de célula individual, cada célula presentaba MAPK completamente fosforilada o ninguna MAPK fosforilada, lo que confirma que actúa como un mecanismo de tipo interruptor en cada célula. Además, se demostró que el bloqueo de la síntesis de la proteína Mos hace que las respuestas de MAPK-P sean más graduales, lo que demuestra que la síntesis de la proteína Mos es necesaria para el carácter de todo o nada de la activación de MAPK. [ 25 ]

Biestabilidad

Este proceso puede entenderse mediante la inestabilidad. En el gráfico de la derecha, la tasa de síntesis de Mos varía a medida que se añade más progesterona. Cada curva presenta puntos fijos estables e inestables. En los puntos fijos inestables, el sistema tiende a converger hacia uno de los puntos fijos estables. Por lo tanto, el sistema solo puede estar en estado activo o inactivo, sin estados intermedios. Cuando el nivel de progesterona es suficientemente alto, la curva de Mos se desplaza hacia arriba y finalmente interseca la línea de degradación en un único punto, lo que indica que solo existe un estado activo estable, que marca el inicio de la mitosis.

La irreversibilidad que observamos en el punto de transición de la mitosis se debe a la presencia de niveles suficientemente altos de progesterona en la célula. A niveles suficientemente altos de progesterona, el sistema se vuelve monoestable como resultado del bucle de retroalimentación positiva entre Mapk y Mos. El punto en el que el sistema pasa de biestable a monoestable se denomina bifurcación de nodo de silla.

Así, podemos comprender la respuesta irreversible y de todo o nada de la transición mitótica mediante un modelo matemático de los reguladores moleculares como un sistema biestable que depende de la existencia de retroalimentación positiva. El estado "apagado" se anula con un nivel suficientemente alto de progesterona y, una vez que la célula supera dicho estado, queda atrapada en el estado "encendido".

Histéresis y el modelo de Novak-Tyson

Partiendo de este modelo biestable, podemos entender la transición mitótica como dependiente de la histéresis para impulsarla. La histéresis se define como la dependencia del estado de un sistema de su historia. El modelo de Novak-Tyson es un modelo matemático de progresión del ciclo celular que predice que las transiciones irreversibles de entrada y salida de la mitosis están impulsadas por la histéresis. El modelo tiene tres predicciones básicas que deberían ser ciertas en extractos de ovocitos en ciclo cuya progresión del ciclo celular depende de la histéresis: [ 26 ]

  1. La concentración de ciclina B necesaria para entrar en mitosis es mayor que la concentración necesaria para mantener un extracto mitótico en mitosis.
  2. El ADN no replicado eleva el nivel de ciclina necesario para la activación de Cdc2 y, por lo tanto, para la entrada en la mitosis.
  3. Se observa una disminución en la tasa de activación de Cdc2 a concentraciones de ciclina B ligeramente superiores al umbral de activación.

Sha et al. realizaron experimentos en extractos de ovocitos de Xenopus laevis en 2003 para demostrar esta naturaleza histéresis. [ 27 ] Utilizando extractos en ciclo, observaron que el umbral de activación para Δciclina B está entre 32 y 42 nM, mientras que el umbral de inactivación está entre 16 y 24 nM de Δciclina B. Por lo tanto, estos experimentos confirmaron la biestabilidad de este sistema y la importancia de la histéresis en esta transición del ciclo celular. En las concentraciones intermedias de ciclina B, es posible tanto el estado de interfase como el de mitosis de la célula.

Respuesta al estrés de replicación

Dado que entrar en mitosis supone un compromiso importante y costoso para la célula, es lógico que existan sistemas para prevenir la entrada prematura en esta etapa. Se ha demostrado que los errores en etapas anteriores, como la presencia de secciones de ADN no replicadas, bloquean la progresión del ciclo celular. [ 28 ] El modelo de Novak-Tyson predice que esto ocurre mediante el aumento del nivel de ciclina B necesario para entrar en mitosis. [ 26 ]

Sha et al. investigaron si esto era cierto en extractos de óvulos de Xenopus . Utilizaron afidicolina (APH) para inhibir la ADN polimerasa y prevenir la replicación del ADN. Cuando se trató con ciclina B en interfase, el umbral de activación aumentó a entre 80 y 100 nM, como predijo el modelo de Novak-Tyson. [ 27 ] Por lo tanto, estos experimentos confirman que el estrés del ADN no replicado en la célula afecta el bucle de histéresis y da como resultado un umbral de ciclina B mucho más alto para entrar en mitosis.

Punto de control de la metafase

La activación del punto de control del huso mitótico bloquea la entrada en la anafase.

El punto de control del huso mitótico ocurre en el punto de la metafase donde todos los cromosomas deberían/han alineado en la placa mitótica y estar bajo tensión bipolar. La tensión creada por esta unión bipolar es la que se detecta, lo que inicia la entrada en la anafase. Para ello, el mecanismo de detección asegura que el complejo promotor de la anafase (APC/C) ya no esté inhibido, que ahora es libre para degradar la ciclina B , que alberga una caja D (caja de destrucción), y para descomponer la securina . [ 29 ] Esta última es una proteína cuya función es inhibir la separasa , que a su vez corta las cohesinas , el compuesto proteico responsable de la cohesión de las cromátidas hermanas. [ 30 ] Una vez que esta proteína inhibidora es degradada a través de la ubiquitinación y la posterior proteólisis, la separasa entonces causa la separación de las cromátidas hermanas. [ 31 ] Después de que la célula se ha dividido en sus dos células hijas, la célula entra en G 1 .

Cáncer

Los procesos de reparación del ADN y los puntos de control del ciclo celular se han vinculado íntimamente con el cáncer debido a sus funciones que regulan la estabilidad del genoma y la progresión celular, respectivamente. Los mecanismos moleculares precisos que conectan las disfunciones en estas vías con el inicio de cánceres particulares no se comprenden bien en la mayoría de los casos. [ 32 ] Se ha demostrado que la pérdida de ATM precede al desarrollo del linfoma presumiblemente debido a una recombinación homóloga excesiva, lo que conduce a una alta inestabilidad genómica. [ 33 ] La interrupción de Chk1 en ratones provocó una desregulación significativa de los puntos de control del ciclo celular, una acumulación de daño en el ADN y una mayor incidencia de tumorigénesis. [ 34 ] La herencia de una sola mutación de BRCA1 o BRCA2 predispone a las mujeres a cánceres de mama y ovario. [ 35 ] Se sabe que BRCA1 es necesario para las transiciones S y G2/M, y está involucrado en la respuesta celular al daño del ADN. Se cree que BRCA2 participa en la recombinación homóloga y en la regulación del punto de control de la fase S, y las mutaciones o deficiencias en BRCA2 están fuertemente vinculadas a la tumorigénesis. [ 36 ]

Véase también

Referencias

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