Cerberina

La cerberina, como todos los glucósidos cardíacos , tiene como núcleo un conjunto esteroideo de cuatro carbociclos (anillos de carbono). En la cerberina, este núcleo esteroideo está conectado, en primer lugar, a un anillo de lactona independiente que contiene oxígeno (mostrado aquí, en la parte superior derecha del recuadro) y, en segundo lugar, a un sustituyente de azúcar (mostrado en la estructura del recuadro informativo, a la izquierda de la imagen). ^{[ 5 ]}

Hay dos tipos de glucósidos cardíacos dependiendo de las características de la porción de lactona . La cerberina, con su anillo de cinco miembros, pertenece a la clase de los cardenólidos ; ^{[ 5 ]} los cardenólidos son esteroides de 23 carbonos con grupos metilo en las posiciones 10 y 13 del sistema de anillo esteroideo, y la lactona de tipo butenólido de cinco miembros añadida en C-17.

Muchos tipos de azúcares pueden unirse a los glucósidos cardíacos ; en el caso de la cerberina, es un derivado O - acetilado de la α- L -tevetosa, que a su vez es un derivado de la L -glucosa (6-desoxi-3- O -metil-α- L - glucopiranosa ). La subestructura cardenólida a la que se une el azúcar también se ha caracterizado de forma independiente y se puede denominar digitoxigenina (véase la imagen); por lo tanto, la cerberina es, sinónimamente, ( L -2′- O -acetiltevetosil)digitoxigenina. Asimismo, la estructura no acetilada se descubrió de forma independiente y se denominó neriifolina , por lo que la cerberina es, sinónimamente, 2′-acetilneriifolina.

La cerberina es ligeramente soluble en cloroformo y metanol. Su color varía de blanco a amarillo pálido. ^{[ 1 ]}

Quienes ingieren cerberina experimentan, en el plazo de una hora, diversos síntomas gastrointestinales y cardíacos, en particular náuseas, vómitos, dolor abdominal y bradicardia . ^{[ 8 ]} Las fuentes forenses indican que las intoxicaciones por toxinas cardíacas también incluyen sensación de ardor en la boca, diarrea, dolor de cabeza, pupilas dilatadas, arritmia cardíaca y somnolencia; con frecuencia, sobreviene el coma y la muerte. ^{[ 9 ] [ 10 ]} No existe una correlación clara entre la dosis y la mortalidad (véase más arriba); la muerte suele producirse entre 3 y 6 horas después. ^{[ 8 ]}

Existe evidencia significativa de Cerbera con respecto a intoxicaciones letales. ^{[ 8 ]} Se han documentado casos individuales de intoxicación por Cerbera, incluyendo ingestión directa e indirecta, intencional y no intencional. ^{[ 8 ]} Se conocen casos de muertes humanas por consumo de cangrejo cuando el crustáceo había consumido previamente plantas productoras de cerberina o cardenólidos relacionados . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Además de los casos de intoxicación accidental, la cerberina también se ha utilizado para el suicidio y el homicidio. Por ejemplo, un estudio de 2004 reveló que la Cerbera odollam fue responsable de un promedio de una muerte por suicidio por semana entre 1989 y 1999 en Kerala , India. También fue la causa del 50 % de los casos de intoxicación por plantas y del 10 % de todas las intoxicaciones en esa región. ^{[ 4 ]}

La cerberina es ideal para su uso como veneno porque actúa rápidamente, su sabor es fácil de enmascarar cuando se agrega a los alimentos, ^{[ 13 ]} y es relativamente indetectable porque solo existe una prueba analítica para determinar su presencia en los tejidos después de la muerte. ^{[ 4 ]}

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa es un sistema de transporte de iones sodio y potasio que requiere energía. Se utiliza frecuentemente en diversos sistemas celulares. Los iones sodio salen de la célula y los iones potasio entran (en una proporción de 3:2) gracias a esta bomba. Durante el transporte de estos iones, la enzima experimenta varios cambios conformacionales , incluyendo procesos de fosforilación y desfosforilación . ^{[ 14 ]}

El transporte de Na ⁺ y K ⁺ es fundamental para la supervivencia celular. Los glucósidos cardíacos , como la cerberina, alteran el transporte de iones en contra de su gradiente. La cerberina puede unirse a la porción extracelular de la bomba Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa y bloquear la desfosforilación . Esta inhibición impide el transporte de sodio y potasio a través de la membrana, lo que provoca un aumento de la concentración intracelular de Na ⁺ .

La acumulación de iones de sodio intracelulares provoca un aumento del calcio intracelular. Esto se debe a que la actividad de la bomba de intercambio de calcio-sodio disminuye. Esta bomba intercambia Ca²⁺ ^y Na⁺ ^sin utilizar energía. ^{[ 15 ]} Este intercambiador es esencial para mantener la homeostasis del sodio y el calcio . El mecanismo exacto por el cual funciona este intercambiador no está claro. Se sabe que el calcio y el sodio pueden moverse en cualquier dirección a través de la membrana de las células musculares. También se sabe que se intercambian tres iones de sodio por cada ion de calcio y que un aumento en la concentración intracelular de sodio a través de este mecanismo de intercambio conduce a un aumento en la concentración intracelular de calcio. A medida que aumenta el sodio intracelular, el gradiente de concentración que impulsa el sodio hacia el interior de la célula a través del intercambiador se reduce. Como resultado, la actividad del intercambiador disminuye, lo que reduce el movimiento de calcio hacia el exterior de la célula.

De esta forma, al inhibir la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa, los glucósidos cardíacos provocan un aumento de la concentración intracelular de sodio. Esto conduce a una acumulación de calcio intracelular a través del sistema de intercambio Na ⁺ /Ca2 ^+, con los siguientes efectos:

• En el corazón, el aumento del calcio intracelular provoca la liberación de más calcio, lo que hace que haya más calcio disponible para unirse a la troponina C , lo que aumenta la contractilidad (inotropismo).
• La inhibición de la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa en el músculo liso vascular provoca despolarización, lo que causa contracción del músculo liso .

El cambio conformacional de la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa no solo interviene en la contracción muscular, sino también en el crecimiento celular, la motilidad celular y la apoptosis . Debido a la disociación de la cerberina, se pueden activar segundos mensajeros específicos . Tras una cascada de interacciones celulares, los factores de transcripción nucleares se unen al ADN y se sintetizan nuevas enzimas. Estas enzimas pueden, por ejemplo, participar en la proliferación celular . ^{[ 5 ] [Se requiere suscripción]}

Se sabe muy poco sobre el metabolismo de la cerberina. En el caso de la digoxina , otro glucósido cardíaco relacionado , se excreta en su mayor parte sin cambios por los riñones (60-80%), mientras que el resto se metaboliza principalmente en el hígado. La semivida de la digoxina es de 36 a 48 horas en personas con función renal normal y de hasta 6 días en personas con insuficiencia renal. Esto convierte a la función renal en un factor importante en la toxicidad de la digoxina y, posiblemente, también de la cerberina. ^{[ 16 ]}