Cloroformo

El cloroformo deuterado es un isótopo del cloroformo con un átomo de deuterio . _El CDCl₃ es un disolvente común utilizado en espectroscopia de RMN . El deuterocloroformo se produce por la reacción de hexacloroacetona con agua pesada . ^{[ 33 ]} El proceso de haloformo está obsoleto para la producción de cloroformo ordinario. El deuterocloroformo también se puede preparar haciendo reaccionar deuteróxido de sodio con hidrato de cloral . ^{[ 34 ] [ 35 ]}

La reacción de haloformo también puede ocurrir inadvertidamente en entornos domésticos. La solución de hipoclorito de sodio ( lejía ) mezclada con líquidos domésticos comunes como acetona , metil etil cetona , etanol o alcohol isopropílico puede producir cloroformo, además de otros compuestos, como cloroacetona o dicloroacetona . ^{[ 36 ] [ 37 ]}

El hidrógeno unido al carbono en el cloroformo participa en enlaces de hidrógeno, ^{[ 39 ] [ 40 ]} lo que lo convierte en un buen disolvente para muchos materiales.

A nivel mundial, el cloroformo también se utiliza en formulaciones de pesticidas, como disolvente para lípidos , caucho , alcaloides , ceras , gutapercha y resinas , como agente de limpieza, como fumigante de granos , en extintores de incendios y en la industria del caucho. ^{[ 41 ] [ 42 ]} El CDCl ₃ es un disolvente común utilizado en espectroscopia de RMN . ^{[ 43 ]}

El cloroformo se utiliza como precursor para la fabricación de R-22 (clorodifluorometano). Esto se logra haciéndolo reaccionar con ácido fluorhídrico (HF), que fluora la molécula _de CHCl₃ y libera ácido clorhídrico como subproducto. ^{[ 44 ]} Antes de la entrada en vigor del Protocolo de Montreal , la mayor parte del cloroformo producido en Estados Unidos se utilizaba en la producción de clorodifluorometano . Sin embargo, su producción sigue siendo elevada, ya que es un precursor clave del PTFE. ^{[ 45 ]}

Aunque el cloroformo posee propiedades como un bajo punto de ebullición y un bajo potencial de calentamiento global de solo 31 (en comparación con los 1760 del R-22), que resultan atractivas para un refrigerante, existe poca información que sugiera que se haya utilizado ampliamente como refrigerante en productos de consumo. ^{[ 46 ]}

En disolventes como _el CCl₄ y los alcanos, el cloroformo forma enlaces de hidrógeno con diversas bases de Lewis. _El HCCl₃ se clasifica como un ácido duro , y el modelo ECW indica que sus parámetros ácidos son E _A = 1,56 y C _A = 0,44.

Como reactivo , el cloroformo sirve como fuente del intermedio diclorocarbeno CCl₂ _. ^{[ 47 ]} Reacciona con hidróxido de sodio acuoso , generalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase , para producir diclorocarbeno , CCl₂ _. ^{[ 48 ] [ 49 ]} Este reactivo efectúa la orto-formilación de anillos aromáticos activados , como los fenoles , produciendo aldehídos arílicos en una reacción conocida como reacción de Reimer-Tiemann . Alternativamente, el carbeno puede ser atrapado por un alqueno para formar un derivado de ciclopropano . En la adición de Kharasch , el cloroformo forma el radical libre •CHCl₂ _que se adiciona a los alquenos. ^{[ 50 ]}

El cloroformo es un potente anestésico general , euforizante , ansiolítico y sedante cuando se inhala o ingiere. Las propiedades anestésicas del cloroformo fueron descritas por primera vez en 1842 en una tesis de Robert Mortimer Glover , que ganó la Medalla de Oro de la Sociedad Harveiana ese año. ^{[ 51 ] [ 52 ]} Glover también realizó experimentos prácticos con perros para demostrar sus teorías, las perfeccionó y las presentó en su tesis doctoral en la Universidad de Edimburgo en el verano de 1847, identificando los compuestos halogenados anestésicos como un «nuevo orden de sustancias venenosas». ^{[ 51 ]}

El escocés James Young Simpson , un obstetra , fue uno de los examinadores que debían leer la tesis, pero más tarde afirmó no haberla leído nunca y haber llegado a sus propias conclusiones de forma independiente. ^{[ 51 ]} Perkins-McVey, entre otros, ha planteado dudas sobre la credibilidad de la afirmación de Simpson, señalando que las publicaciones de Simpson sobre el tema en 1847 se hacen eco explícitamente de las de Glover y, siendo uno de los examinadores de la tesis, Simpson probablemente estaba al tanto del contenido del estudio de Glover, incluso si eludió sus deberes como examinador. ^{[ 51 ]} En 1847 y 1848, Glover escribiría una serie de cartas acaloradas acusando a Simpson de robar su descubrimiento, que ya le había granjeado a Simpson una considerable notoriedad. ^{[ 51 ]} Cualquiera que fuera la fuente de su inspiración, el 4 de noviembre de 1847, Simpson afirmó haber descubierto las cualidades anestésicas del cloroformo en humanos. Él y dos colegas se entretuvieron probando los efectos de varias sustancias, y así revelaron el potencial del cloroformo en procedimientos médicos. ^{[ 27 ]}

Unos días más tarde, durante el transcurso de un procedimiento dental en Edimburgo , Francis Brodie Imlach se convirtió en la primera persona en utilizar cloroformo en un paciente en un contexto clínico. ^{[ 53 ]}

En mayo de 1848, Robert Halliday Gunning presentó ante la Sociedad Médico-Quirúrgica de Edimburgo una serie de experimentos de laboratorio con conejos que confirmaron los hallazgos de Glover y refutaron las afirmaciones de originalidad de Simpson. Los experimentos de laboratorio que demostraron los peligros del cloroformo fueron en gran medida ignorados. ^{[ 54 ]}

El uso de cloroformo durante la cirugía se extendió rápidamente en Europa; en la década de 1850, el médico John Snow utilizó cloroformo durante los nacimientos de los dos últimos hijos de la reina Victoria, Leopoldo y Beatriz . ^{[ 55 ]} En Estados Unidos, el cloroformo comenzó a reemplazar al éter como anestésico a principios del siglo XX; ^{[ 56 ]} fue abandonado en favor del éter al descubrirse su toxicidad, especialmente su tendencia a causar arritmias cardíacas fatales análogas a lo que ahora se denomina " muerte súbita del inhalador ". Algunas personas usaban cloroformo como droga recreativa o para intentar suicidarse. ^{[ 57 ]} Un posible mecanismo de acción del cloroformo es que aumenta el movimiento de iones de potasio a través de ciertos tipos de canales de potasio en las células nerviosas . ^{[ 58 ]} El cloroformo también podía mezclarse con otros agentes anestésicos como el éter para hacer una mezcla CE, ^{[ 59 ]} o éter y alcohol para hacer una mezcla ACE . ^{[ 60 ] [ 61 ]}

En 1848, Hannah Greener, una niña de 15 años a la que le estaban extrayendo una uña del pie infectada, murió después de que le administraran la anestesia. ^{[ 62 ]} La autopsia para determinar la causa de la muerte fue realizada por John Fife con la ayuda de Robert Mortimer Glover . ^{[ 26 ]} Varios pacientes físicamente sanos murieron después de inhalarla. Sin embargo, en 1848, John Snow desarrolló un inhalador que regulaba la dosis y, por lo tanto, redujo con éxito el número de muertes. ^{[ 29 ]} Joseph Thomas Clover mejoró el diseño en 1862, reduciendo aún más el riesgo de sobredosis accidental. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Los opositores y partidarios del cloroformo discrepaban sobre si las complicaciones médicas se debían a trastornos respiratorios o si el cloroformo tenía un efecto específico sobre el corazón. Entre 1864 y 1910, numerosas comisiones en Gran Bretaña estudiaron el cloroformo, pero no lograron llegar a conclusiones claras. Fue solo en 1911 cuando Levy demostró en experimentos con animales que el cloroformo puede causar fibrilación ventricular . ^{[ 63 ]} A pesar de esto, entre 1865 y 1920, el cloroformo se utilizó en el 80 al 95% de todas las narcosias realizadas en el Reino Unido y los países de habla alemana. En Alemania, Gurlt realizó estudios exhaustivos sobre la tasa de mortalidad durante la anestesia entre 1890 y 1897. ^{[ 56 ]} Al mismo tiempo, en el Reino Unido, la revista médica The Lancet llevó a cabo una encuesta mediante cuestionario ^{[ 64 ]} y compiló un informe que detallaba numerosas reacciones adversas a los anestésicos, incluido el cloroformo. ^{[ 65 ]} En 1934, Killian recopiló todas las estadísticas compiladas hasta entonces y encontró que las probabilidades de sufrir complicaciones fatales bajo éter estaban entre 1:14 000 y 1:28 000, mientras que con cloroformo las probabilidades estaban entre 1:3000 y 1:6000. ^{[ 56 ]} El auge de la anestesia gaseosa con óxido nitroso , la mejora del equipo para administrar anestésicos y el descubrimiento del hexobarbital en 1932 llevaron a la disminución gradual de la narcosis por cloroformo. ^{[ 66 ]}

El último uso anestésico de cloroformo documentado en el mundo occidental data de 1987, cuando se jubiló el último médico que lo utilizó, unos 140 años después de su primer uso. ^{[ 67 ]}

En la década de 1910 en Inglaterra, un grupo de vida disipada llamado The Coterie consumía cloroformo con fines recreativos. Margot Asquith , la esposa del Primer Ministro, cuyo hijastro Raymond Asquith era miembro, dejó constancia de que Lady Diana Manners , quien lo llamaba "el alegre y viejo cloroformo", había dicho: "Debo estar inconsciente para medianoche".

El cloroformo ha sido utilizado por criminales para noquear, aturdir o asesinar a sus víctimas. Joseph Harris fue acusado en 1894 de usar cloroformo para robar a personas. ^{[ 68 ]} El asesino en serie H. H. Holmes usó sobredosis de cloroformo para matar a sus víctimas femeninas. En septiembre de 1900, el cloroformo estuvo implicado en el asesinato del empresario estadounidense William Marsh Rice . El asesino en serie John Wayne Gacy cloroformó a muchas de sus víctimas. El cloroformo fue considerado un factor en el presunto asesinato de una mujer en 1991, cuando fue asfixiada mientras dormía. ^{[ 69 ]} En 2002, Kacie Woody, de 13 años, fue sedada con cloroformo cuando fue secuestrada por David Fuller y durante el tiempo que la tuvo, antes de que él le disparara y la matara. ^{[ 70 ]} En un acuerdo de culpabilidad de 2007, un hombre confesó haber usado pistolas paralizantes y cloroformo para agredir sexualmente a menores. ^{[ 71 ]}

El uso del cloroformo como agente incapacitante se ha vuelto ampliamente reconocido, rozando el cliché , debido a la adopción por parte de autores de novela negra de tramas que involucran a criminales usando trapos empapados en cloroformo para dejar inconscientes a las víctimas. Sin embargo, es casi imposible incapacitar a alguien usando cloroformo de esta manera. ^{[ 72 ]} Se necesitan al menos cinco minutos de inhalación de cloroformo para dejar inconsciente a una persona. La mayoría de los casos criminales que involucran cloroformo involucran la coadministración de otra droga, como alcohol o diazepam , o la víctima es cómplice en su administración. Después de que una persona ha perdido el conocimiento debido a la inhalación de cloroformo, se debe administrar un volumen continuo y se debe sostener la barbilla para evitar que la lengua obstruya las vías respiratorias, un procedimiento difícil, que generalmente requiere las habilidades de un anestesiólogo . En 1865, como resultado directo de la reputación criminal que había adquirido el cloroformo, la revista médica The Lancet ofreció una "reputación científica permanente" a cualquiera que pudiera demostrar "insensibilidad instantánea", es decir, pérdida de conciencia, usando cloroformo. ^{[ 73 ]}

El cloroformo se forma como subproducto de la cloración del agua , junto con otros subproductos de la desinfección , por lo que suele estar presente en el agua del grifo y en las piscinas municipales. Los rangos reportados varían considerablemente, pero generalmente están por debajo del estándar de salud actual para los trihalometanos totales (THM) de 100 μg/L. ^{[ 74 ]}

Históricamente, la exposición al cloroformo bien pudo haber sido mayor, debido a su uso común como anestésico, como ingrediente en jarabes para la tos y como componente del humo del tabaco , donde el DDT se había utilizado previamente como fumigante . ^{[ 75 ]}

El cloroformo se absorbe bien, se metaboliza y se elimina rápidamente en los mamíferos tras la exposición oral, por inhalación o dérmica. Las salpicaduras accidentales en los ojos han provocado irritación. ^{[ 41 ]} La exposición dérmica prolongada puede provocar la aparición de llagas como resultado de la desengrasación . La eliminación se produce principalmente a través de los pulmones en forma de cloroformo y dióxido de carbono; menos del 1 % se excreta en la orina. ^{[ 42 ]}

El cloroformo se metaboliza en el hígado por las enzimas del citocromo P-450 , mediante oxidación a triclorometanol y reducción al radical libre diclorometilo . Otros metabolitos del cloroformo incluyen el ácido clorhídrico y el ditiocarbonato de diglutatión, siendo el dióxido de carbono el producto final predominante del metabolismo. ^{[ 76 ]}

Al igual que la mayoría de los demás anestésicos generales y fármacos sedantes-hipnóticos, el cloroformo es un ^modulador alostérico positivo en los receptores GABA _A. [ ^{77 ]} El cloroformo causa depresión del sistema nervioso central (SNC), produciendo finalmente un coma profundo y depresión del centro respiratorio. ^{[ 76 ]} Cuando se ingiere, el cloroformo causa síntomas similares a los observados después de la inhalación. Se han producido enfermedades graves tras la ingestión de 7,5 g (0,26 oz) . La dosis letal oral media en un adulto se estima en 45 g (1,6 oz) . ^{[ 41 ]}    

Se ha suspendido el uso anestésico del cloroformo, ya que provocó muertes por insuficiencia respiratoria y arritmias cardíacas. Tras la anestesia inducida por cloroformo, algunos pacientes sufrieron náuseas , vómitos , hipertermia , ictericia y coma debido a disfunción hepática . En la autopsia se observó necrosis y degeneración hepática. ^{[ 41 ]} Se cree que la hepatotoxicidad y nefrotoxicidad del cloroformo se deben principalmente al fosgeno , uno de sus metabolitos. ^{[ 76 ]}

^El cloroformo se convierte lentamente en presencia de luz ultravioleta y aire en el gas extremadamente venenoso fosgeno ( COCl₂ ), liberando HCl en el proceso. ^[ ₇₈ ^]

₂ CHCl₃ + O₂ _→ 2 COCl₂ + ₂ HCl

Para prevenir accidentes, el cloroformo comercial se estabiliza con etanol o amileno , pero las muestras recuperadas o secas ya no contienen ningún estabilizador. Se ha comprobado que el amileno es ineficaz, y el fosgeno puede afectar a los analitos de las muestras, los lípidos y los ácidos nucleicos disueltos o extraídos con cloroformo. ^{[ 79 ]} Cuando se utiliza etanol como estabilizador del cloroformo, reacciona con el fosgeno (que es soluble en cloroformo) para formar el éster de carbonato de dietilo, relativamente inocuo:

2 _CH₃CH₂OH + _{COCl₂ →} CO₃ ( _{CH₂CH₃ ) ₂} + 2 HCl​_​

El fosgeno y el HCl pueden eliminarse del cloroformo mediante lavado con soluciones acuosas saturadas de carbonato , como el bicarbonato de sodio . Este procedimiento es sencillo y produce productos inocuos. El fosgeno reacciona con el agua para formar dióxido de carbono y HCl, ^{[ 80 ]} y la sal de carbonato neutraliza el ácido resultante. ^{[ 81 ]}

Las muestras sospechosas pueden analizarse para detectar fosgeno utilizando papel de filtro que, al ser tratado con 5 % de difenilamina y 5 % de dimetilaminobenzaldehído en etanol , y posteriormente secado, se torna amarillo en presencia de vapor de fosgeno. ^{[ 82 ]} Existen varios reactivos colorimétricos y fluorométricos para el fosgeno, y también puede cuantificarse mediante espectrometría de masas . ^{[ 83 ]}

Se sospecha que el cloroformo causa cáncer (es decir, es posiblemente carcinógeno , Grupo 2B de la IARC ) según la monografía de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). No existe evidencia concluyente de que el cloroformo cause cáncer en humanos. ^{[ 84 ]}

En Estados Unidos, se clasifica como una sustancia extremadamente peligrosa , según lo definido en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o utilizan en cantidades significativas. ^{[ 85 ]}