segregación cromosómica

La segregación cromosómica es el proceso en eucariotas por el cual dos cromátidas hermanas formadas como consecuencia de la replicación del ADN , o cromosomas homólogos apareados , se separan entre sí y migran a polos opuestos del núcleo . Este proceso de segregación ocurre tanto durante la mitosis como durante la meiosis . La segregación cromosómica también ocurre en procariotas . Sin embargo, a diferencia de la segregación cromosómica eucariota, la replicación y la segregación no están separadas temporalmente. En cambio, la segregación ocurre progresivamente después de la replicación. ^{[ 1 ]}

Durante la mitosis, la segregación cromosómica ocurre de forma rutinaria como parte de la división celular (véase el diagrama de la mitosis). Como se indica en el diagrama, la mitosis está precedida por una ronda de replicación del ADN, de modo que cada cromosoma forma dos copias llamadas cromátidas . Estas cromátidas se separan hacia polos opuestos, un proceso facilitado por un complejo proteico denominado cohesina . Tras la segregación adecuada, un conjunto completo de cromátidas se ubica en cada uno de los dos núcleos, y cuando la división celular se completa, cada copia de ADN que antes se denominaba cromátida ahora se llama cromosoma.

La segregación cromosómica ocurre en dos etapas distintas durante la meiosis , denominadas anafase I y anafase II (véase el diagrama de la meiosis). En una célula diploide existen dos conjuntos de cromosomas homólogos de diferente origen parental (por ejemplo, un conjunto paterno y otro materno). Durante la fase de la meiosis denominada "interfase s" en el diagrama, se produce una ronda de replicación del ADN, de modo que cada uno de los cromosomas inicialmente presentes ahora está compuesto por dos copias llamadas cromátidas . Estos cromosomas (cromátidas apareadas) se aparean con el cromosoma homólogo (también cromátidas apareadas) presente en el mismo núcleo (véase la profase I en el diagrama de la meiosis). El proceso de alineación de los cromosomas homólogos apareados se denomina sinapsis (véase Sinapsis ). Durante la sinapsis, suele producirse la recombinación genética. Algunos eventos de recombinación ocurren por entrecruzamiento (que implica el intercambio físico entre dos cromátidas), pero la mayoría implican intercambio de información, no físico, entre dos cromátidas (véase el recocido de hebras dependiente de la síntesis (SDSA) ). Tras la recombinación, se produce la segregación cromosómica, como indican las etapas metafase I y anafase I en el diagrama de la meiosis.

Los distintos pares de cromosomas se segregan de forma independiente, un proceso denominado «distribución independiente de cromosomas no homólogos» . Como resultado, cada gameto suele contener una mezcla de cromosomas de ambos progenitores.

La segregación cromosómica incorrecta (véase no disyunción , disomía ) puede dar lugar a gametos aneuploides que tengan muy pocos o demasiados cromosomas.

La segunda etapa en la que ocurre la segregación durante la meiosis es la profase II (véase el diagrama de la meiosis). Durante esta etapa, la segregación se produce mediante un proceso similar al de la mitosis, con la diferencia de que en este caso la profase II no está precedida por una ronda de replicación del ADN. Así, las dos cromátidas que componen cada cromosoma se separan en núcleos diferentes , de modo que cada núcleo recibe un único conjunto de cromátidas (ahora llamadas cromosomas) y cada núcleo se incluye en un gameto haploide (véanse las etapas posteriores a la profase II en el diagrama de la meiosis). Este proceso de segregación también está facilitado por la cohesina . Un fallo en la segregación durante la profase II puede dar lugar a gametos aneuploides. Los gametos aneuploides pueden ser fecundados para formar cigotos aneuploides y, por lo tanto, tener graves consecuencias para la descendencia.

La recombinación de entrecruzamiento cromosómico meiótico (CO) facilita la segregación adecuada de los cromosomas homólogos . Esto se debe a que, al final de la profase I meiótica , la recombinación CO proporciona un vínculo físico que mantiene unidos los pares de cromosomas homólogos. Estos vínculos se establecen mediante quiasmas , que son las manifestaciones citológicas de la recombinación CO. Junto con el vínculo de cohesión entre cromátidas hermanas , la recombinación CO puede ayudar a asegurar la segregación ordenada de los cromosomas homólogos apareados a polos opuestos. En apoyo de esto, un estudio de aneuploidía en espermatozoides individuales mediante secuenciación del genoma completo encontró que, en promedio, las células espermáticas humanas con autosomas aneuploides exhiben significativamente menos entrecruzamientos que las células normales. ^{[ 2 ]} Después de que se completa la primera segregación cromosómica en la meiosis I , hay una segregación cromosómica adicional durante la segunda división ecuacional de la meiosis II . Tanto la segregación inicial adecuada de los cromosomas en la profase I como la posterior segregación cromosómica durante la división ecuacional en la meiosis II son necesarias para generar gametos con el número correcto de cromosomas.

Los recombinantes CO se producen mediante un proceso que implica la formación y resolución de intermediarios de unión de Holliday . Como se indica en la figura titulada "Un modelo actual de recombinación meiótica", la formación de entrecruzamientos meióticos puede iniciarse mediante una rotura de doble cadena (DSB). La introducción de DSB en el ADN a menudo emplea la proteína SPO11, similar a la topoisomerasa . ^{[ 3 ]} La recombinación CO también puede iniciarse mediante fuentes externas de daño al ADN, como la irradiación con rayos X, ^{[ 4 ]} o fuentes internas. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Hay evidencia de que la recombinación CO facilita la segregación cromosómica meiótica. ^{[ 2 ]} Sin embargo, otros estudios indican que los quiasmas , aunque de apoyo, no son esenciales para la segregación cromosómica meiótica. La levadura Saccharomyces cerevisiae es un organismo modelo utilizado para estudiar la recombinación meiótica. Se encontró que los mutantes de S. cerevisiae defectuosos en la recombinación CO a nivel de la resolución de la unión de Holliday experimentan eficientemente una segregación cromosómica adecuada. La vía que produce la mayoría de los CO en S. cerevisiae , y posiblemente en mamíferos, involucra un complejo de proteínas que incluye el heterodímero MLH1 - MLH3 (llamado MutL gamma). ^{[ 7 ]} MLH1-MLH3 se une preferentemente a las uniones de Holliday. ^{[ 8 ]} Es una endonucleasa que hace rupturas de cadena simple en ADN de doble cadena superenrollado , ^{[ 8 ] [ 9 ]} y promueve la formación de recombinantes CO. ^{[ 10 ]} Los mutantes dobles con deleción de MLH3 (vía principal) y MMS4 (necesario para una vía secundaria de resolución de la unión de Holliday) mostraron una reducción drástica del entrecruzamiento en comparación con el tipo silvestre (reducción de 6 a 17 veces); sin embargo, la viabilidad de las esporas fue razonablemente alta (62%) y la disyunción cromosómica pareció ser mayoritariamente funcional. ^{[ 10 ]}

Las proteínas MSH4 y MSH5 forman una estructura hetero-oligomérica ( heterodímero ) en S. cerevisiae y humanos. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} En S. cerevisiae , MSH4 y MSH5 actúan específicamente para facilitar los entrecruzamientos entre cromosomas homólogos durante la meiosis. ^{[ 11 ]} El complejo MSH4/MSH5 se une y estabiliza las uniones de Holliday dobles y promueve su resolución en productos de entrecruzamiento. Un mutante hipomórfico (parcialmente funcional) de MSH4 de S. cerevisiae mostró una reducción del 30% en todo el genoma en el número de entrecruzamientos y un gran número de meiosis con cromosomas sin intercambio. ^{[ 14 ]} Sin embargo, este mutante dio lugar a patrones de viabilidad de esporas que sugieren que la segregación de cromosomas sin intercambio ocurrió de manera eficiente. ^{[ 14 ]} Por lo tanto, parece que la recombinación CO facilita la segregación cromosómica adecuada durante la meiosis en S. cerevisiae , pero no es esencial.

La levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe tiene la capacidad de segregar cromosomas homólogos en ausencia de recombinación meiótica (segregación aquiasmática). ^{[ 15 ]} Esta capacidad depende de la dineína, un motor de microtúbulos que regula el movimiento de los cromosomas hacia los polos del huso meiótico .

• ciclo celular
• Segregación no aleatoria de los cromosomas