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Articulo de referencia

Efecto Cieplak

En química orgánica , el efecto Cieplak es un modelo predictivo para racionalizar por qué los nucleófilos se adicionan preferentemente a una cara de un carbonilo sobre otra. Pro...

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En química orgánica , el efecto Cieplak es un modelo predictivo para racionalizar por qué los nucleófilos se adicionan preferentemente a una cara de un carbonilo sobre otra. Propuesto por Andrzej Stanislaw Cieplak en 1980, predice correctamente resultados que no podían justificarse con otros modelos estándar de la época, como los modelos de Cram y Felkin-Anh . En el modelo de Cieplak, los electrones de un enlace vecino se deslocalizan en el enlace carbono-nucleófilo (C-Nuc) que se está formando, disminuyendo la energía del estado de transición y acelerando la velocidad de reacción. [ 1 ] El enlace que mejor pueda donar sus electrones al enlace C-Nuc determina a qué cara del carbonilo se adicionará el nucleófilo. El nucleófilo puede ser cualquiera de varios reactivos, más comúnmente organometálicos o agentes reductores . El efecto Cieplak es sutil y a menudo compite con los efectos estéricos , los efectos del disolvente, la complejación del oxígeno carbonílico por el contraión y otros efectos para determinar la distribución del producto. Trabajos posteriores han cuestionado su legitimidad (véase Críticas ).

Fondo

El efecto Cieplak se basa en la interacción estabilizadora de la mezcla de orbitales llenos y vacíos para deslocalizar electrones, conocida como hiperconjugación . [ 2 ] Cuando el orbital molecular más alto ocupado ( HOMO ) de un sistema y el orbital molecular más bajo desocupado ( LUMO ) de otro sistema tienen energías y solapamiento espacial comparables, los electrones pueden deslocalizarse y hundirse en un nivel de energía más bajo . A menudo, el HOMO de un sistema es un orbital σ (enlazante) lleno y el LUMO es un orbital σ* (antienlazante) vacío. Esta mezcla es una interacción estabilizadora y se ha utilizado ampliamente para explicar fenómenos como el efecto anomérico . Un requisito común de la hiperconjugación es que los enlaces que donan y aceptan densidad electrónica sean antiperiplanares entre sí, para permitir el máximo solapamiento de orbitales .

El efecto Cieplak utiliza la hiperconjugación para explicar la adición selectiva de nucleófilos a los carbonos carbonílicos. Específicamente, la donación al enlace σ* C-Nuc de baja energía por sustituyentes donadores de electrones antiperiplanares es la interacción estabilizadora que disminuye la energía del estado de transición de una vía de reacción estereoselectiva y, por lo tanto, aumenta la velocidad de ataque desde un lado. En el modelo más simple, una ciclohexanona con restricción conformacional se reduce al alcohol correspondiente . Los agentes reductores añaden un hidruro al carbono carbonílico mediante un ataque a lo largo del ángulo de Burgi-Dunitz , que puede provenir de arriba a lo largo de una trayectoria pseudoaxial o de abajo a lo largo de una trayectoria pseudoecuatorial. Se sabe desde hace tiempo que los agentes reductores grandes añaden hidruro a la posición ecuatorial para evitar interacciones estéricas con los hidrógenos axiales del anillo. Sin embargo, las fuentes de hidruro pequeñas añaden hidruro a una posición axial por razones que aún se debaten. [ 3 ]

El efecto Cieplak explica este fenómeno postulando que la hiperconjugación del orbital σ* C–H en formación con orbitales σ alineados geométricamente es la interacción estabilizadora que controla la estereoselectividad . En una aproximación ecuatorial, los enlaces que están alineados geométricamente de forma antiperiplanar al enlace C–H en formación son los enlaces C–C del anillo, por lo que donan densidad electrónica al σ* C–H . En una aproximación axial, los enlaces C–H axiales vecinos están alineados de forma antiperiplanar al enlace C–H en formación, por lo que donan densidad electrónica al σ* C–H . Debido a que los enlaces CH son mejores donadores de electrones que los enlaces C–C, pueden participar mejor en esta interacción estabilizadora y, por lo tanto, esta vía es la favorecida. [ 1 ]

Evidencia

La propuesta de Cieplak se sustenta en la investigación de los efectos de diversos sustituyentes electrónicos en la distribución de productos. Al introducir un sustituyente atractor de electrones, como un grupo metoxi , en la posición C2, la reducción de ciclohexanonas sustituidas comienza a favorecer el ataque ecuatorial. [ 4 ] Esto se debe a que el enlace C-O axial es un peor donador de electrones que un enlace C-C, por lo que el ataque axial es menos favorecido.

Cieplak también demostró este efecto introduciendo sustituyentes atractores de electrones en C3, que disminuyen la capacidad donadora de electrones del enlace C–C del anillo y, por lo tanto, desfavorecen el ataque ecuatorial, que es antiperiplanar a este enlace. [ 5 ] Los sustituyentes donadores de electrones en C3 favorecen posteriormente el acercamiento ecuatorial, ya que el aumento de la densidad electrónica C–C favorece la donación σ C-C en σ* C-Nuc y, por lo tanto, fomenta el acercamiento ecuatorial.

Este efecto también puede investigarse cambiando la naturaleza electrónica del nucleófilo. En el caso de un nucleófilo deficiente en electrones , el σ* del enlace C-Nuc que se forma tiene menor energía y se estabiliza mejor mediante un ataque antiperiplanar a los enlaces CH axiales ricos en electrones . Por lo tanto, el ataque ocurre axialmente. [ 6 ] Sin embargo, si el nucleófilo es rico en electrones, la donación de mayor densidad electrónica es menos favorable y puede prevalecer el ataque ecuatorial. [ 7 ] Estas tendencias se han observado incluso al normalizar por el volumen estérico del nucleófilo. [ 1 ]

En las norbornonas sustituidas, el ataque nucleofílico se producirá de forma antiperiplanar respecto a los enlaces que mejor pueden donar electrones al σ* C-Nuc . [ 8 ] Los enlaces posicionados para esta interacción son los enlaces C–C de cabeza de puente en el anillo de seis miembros. Los sustituyentes que donan densidad electrónica a estos enlaces, como los grupos etilo , aumentan la velocidad de adición anti respecto a los grupos alquilo, que es la trayectoria antiperiplanar. Sin embargo, si se unen sustituyentes electroatractores, como ésteres , a los enlaces C–C, la selectividad favorece la adición syn , de modo que los enlaces que donan electrones al σ* C-Nuc son los enlaces C–C más ricos en electrones que están sustituidos con hidrógeno. [ 9 ]

Un ejemplo similar se observa en las 2-adamantonas sustituidas, donde la variación de las propiedades electrónicas en la posición 5, alejada de la anterior, tiene efectos profundos en la distribución de productos. [ 10 ] Un grupo hidroxilo puede donar densidad electrónica inductivamente al enlace σ* C–H en formación de forma antiperiplanar, por lo que se favorece el ataque desde ese lado. Sin embargo, el sustituyente éster, que atrae electrones, carece de esta capacidad de estabilización. En cambio, los enlaces C–H son mejores donadores de electrones que los enlaces C–CO₂Me , por lo que el ataque se produce en posición anti respecto a los sustituyentes de hidrógeno y, posteriormente, en posición syn respecto al grupo éster. Esto explica el efecto de los grupos donadores de electrones alejados en los resultados estereoquímicos, que ha sido difícil de explicar con otros modelos estereoquímicos. La rigidez del esqueleto de la adamantona permite un control estricto de la conformación y la minimización de los efectos competitivos. [ 11 ]

Críticas

El modelo de Cieplak ha recibido críticas mixtas, y han surgido cuestionamientos tanto de su lógica básica como de su capacidad predictiva. La interacción estabilizadora de donar densidad electrónica al orbital σ* del estado de transición de un enlace en formación fue inmediatamente puesta en duda, ya que esta interacción se ha invocado ampliamente para explicar precisamente lo contrario: la desestabilización de los enlaces. [ 12 ] Tradicionalmente, los enlaces en formación se estabilizan cuando donan densidad electrónica desde su HOMO enlazante a un LUMO antienlazante vecino, no al aceptar densidad electrónica en su LUMO. En este sentido, David A. Evans afirmó sobre la propuesta de Cieplak: «Las estructuras se estabilizan estabilizando sus estados llenos de mayor energía. Este es uno de los supuestos fundamentales de la teoría de orbitales moleculares frontera . La hipótesis de Cieplak carece de sentido». [ 13 ] [ 14 ] Sin embargo, Hahn y le Noble refutan este punto invocando el principio de reversibilidad microscópica , donde el proceso de formación y ruptura de enlaces son fundamentalmente equivalentes en un equilibrio , y se debe dar poco valor a los términos "enlazante" y "antienlazante", σ o σ*. [ 15 ] En otra crítica del modelo, Houk cuestiona la suposición fundamental de Cieplak de que los enlaces CH son mejores donadores de electrones que los enlaces CC. [ 16 ] Este punto aún se debate y representa otra disputa importante en el campo.

Para refutar aún más el efecto Cieplak, Houk propone un sistema en el que el modelo de Cieplak predice una tendencia de distribución de productos errónea. En el caso de las trans-decalonas sustituidas, los sustituyentes electroatractores ecuatoriales en C4 deberían desalentar el ataque ecuatorial y producir más producto axial, ya que los enlaces C–C del anillo están desactivados para la donación al enlace C-Nuc en formación. Sin embargo, la evidencia experimental muestra que los sustituyentes axiales electroatractores en C4 son más dirigidos hacia el ataque axial que los sustituyentes ecuatoriales. [ 17 ] Dado que los orbitales axiales no están alineados para la hiperconjugación en este sistema, Houk racionalizó esta tendencia invocando argumentos electrostáticos, descritos a continuación.

Explicaciones alternativas

En un intento por explicar las sorprendentes estereoselectividades en los sistemas anteriores, se han propuesto explicaciones alternativas al efecto Cieplak. En las ciclohexanonas sustituidas, se propone que la tendencia de los agentes reductores pequeños a añadir hidruro axialmente se debe a la tensión torsional en lugar de la hiperconjugación. [ 18 ] En un ataque ecuatorial, el nucleófilo se aproxima eclipsando un átomo de hidrógeno vecino y posteriormente empuja los sustituyentes carbonilo a posiciones eclipsadas mientras piramidaliza el carbono carbonílico. [ 19 ] En un acercamiento axial, el nucleófilo se aproxima en conformación gauche a los átomos de hidrógeno vecinos y, por lo tanto, no causa interacciones eclipsadas mientras piramidaliza el carbono carbonílico. Es esta tensión torsional —el costo energético de rotar los enlaces fuera de una posición eclipsada— la que favorece el acercamiento axial sobre el ecuatorial.

En el caso de las norbornonas sustituidas, la estereoselectividad puede explicarse por interacciones electrostáticas entre sustituyentes y nucleófilos. Los grupos electroatractores crean una carga parcial positiva en el carbono alfa , que interactúa favorablemente con la carga parcial negativa del nucleófilo entrante. [ 20 ] Esta interacción puede guiar el ataque en posición syn hacia el sustituyente electroatractor y en posición anti hacia los sustituyentes electrodonadores. Esta conclusión está respaldada por cálculos , donde el modelado de las cargas parciales predice la distribución de productos sin incluir interacciones orbitales. [ 21 ] La misma explicación se ha utilizado para justificar resultados similares en el caso de las adamantonas sustituidas. [ 22 ]

De manera similar, en el sistema trans-decalona de Houk, el nucleófilo con su carga negativa parcial prefiere atacar alejándose de la carga negativa parcial del éster acilo . Cuando este sustituyente es axial, la vía ecuatorial acerca el nucleófilo y, por lo tanto, se ve desfavorecida. [ 23 ] Esto es menos pronunciado para el éster sustituido ecuatorialmente porque el grupo ahora se encuentra más alejado del carbonilo. [ 17 ]

Referencias

  1. ^ Cieplak , ASJ . Química. Soc. 1981, 103, 4540
  2. ↑ Alabugin, IV; Gilmore, KM; Peterson, PW WIREs Comput. Mol. Sci. 2011, 1, 109
  3. ↑ Eliel, EL; Senda, Y. Tetraedro 1970, 26, 2411
  4. ↑ Senda, Y.; Nakano, S.; Kunii, H.; Itoh, HJ Chem. Soc. Perkin Trans. 1993, 2, 1009
  5. ↑ Johnson, CR; Tait, BD; Cieplak, ASJ Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5875
  6. ↑ Favre, H.; Gravel, D. Can. J. Chem. 1961, 39, 1548
  7. ↑ Meakins, GD; Percy, RK; Richards, EE; Young, RNJ Chem. Soc. C, 1968, 1106
  8. ^ G. Mehta, J. Am. Química. Soc. 1990, 112, 6140
  9. ↑ Kaselj, M.; Chung, WS.; le Noble, WJ Chem. Rev. 1999, 99, 1387
  10. ↑ Cheung, CK; Tseng, LT; Lin, MH; Srivsstava, S.; le Noble, WJJ Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1598
  11. ↑ Srivastava, S.; le Noble, WJJ Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5874
  12. ^ Frenking, G.; Kohler, KF; Reetz, MT Angew. Química. Int. Ed. ingles. 1991, 30, 1146
  13. ↑ Siska, S. (2001, febrero). La evolución de los modelos para la adición de carbonilo. Seminario vespertino del Grupo Evans. Conferencia impartida desde la Universidad de Harvard, Cambridge, MA.
  14. ↑ Evans, DA Química 206 Apuntes de clase (2006), Lección 22 "Electrófilos carbonílicos y azometínicos-2".
  15. ↑ Hahn, JM; le Noble. WJJ Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1916
  16. ^ Rozeboom, médico; Houk, KNJ Am. Química. Soc. 1982, 104, 1189
  17. 12 Wu , YD.; Tucker, JA; Houk, KNJ Am. Química. Soc. 1991, 113, 5018
  18. ↑ Juaristi, E. Comportamiento conformacional de anillos de seis miembros. Wiley, 1995. En línea.
  19. ↑ Wigfield, DC Tetrahedron 1979, 35, 449
  20. ↑ Paddon-Row, MN; Wu, YD.; Houk, KNJ Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10638
  21. ^ Ganguly, B.; Chandrasekhar, J.; Khan, FA; Mehta, GJ Org. Química. 1993, 58, 1734
  22. ↑ Adcock, W.; Cotton, J.; Trout, NAJ Org. Chem. 1994, 59, 1867
  23. ↑ Northrup, AB (2003, septiembre). Hiperconjugación. Reunión del Grupo MacMillan. Conferencia impartida en la Universidad de California, Berkeley, CA.