Citrulinemia

La citrulina es un trastorno autosómico recesivo del ciclo de la urea que provoca la acumulación de amoníaco y otras sustancias tóxicas en la sangre . ^{[ 1 ]}

Se han descrito dos formas de citrulinemia, ambas con signos, síntomas y tratamiento diferentes, y causadas por mutaciones en genes distintos. La citrulinemia pertenece a una clase de enfermedades genéticas denominadas trastornos del ciclo de la urea . El ciclo de la urea es una secuencia de reacciones químicas que tienen lugar en el hígado . Estas reacciones convierten el amoníaco tóxico, generado durante la descomposición de los aminoácidos, en urea, que se excreta por los riñones . ^{[ 2 ]}

La citrulinemia tipo I ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 215700 , también conocida como citrulinemia clásica) suele manifestarse en los primeros días de vida. Los bebés afectados generalmente parecen normales al nacer, pero a medida que se acumula amoníaco en el cuerpo, desarrollan falta de energía ( letargo ), dificultad para alimentarse, vómitos , convulsiones y pérdida del conocimiento. Estos problemas médicos pueden ser potencialmente mortales en muchos casos. Una forma más leve de citrulinemia tipo I es menos común en la infancia o la edad adulta. Algunas personas con mutaciones genéticas que causan citrulinemia tipo I nunca experimentan signos ni síntomas del trastorno. El diagnóstico de citrulinemia tipo I se basa en niveles elevados de citrulina en sangre. ^{[ 2 ]}

La citrulinemia tipo I es la forma más común de este trastorno, que afecta aproximadamente a uno de cada 57 000 nacimientos en todo el mundo. Las mutaciones en el gen ASS causan la citrulinemia tipo I. La enzima producida por este gen, la argininosuccinato sintetasa ( EC 6.3.4.5 ), es responsable de una etapa del ciclo de la urea. Las mutaciones en el gen ASS reducen la actividad de la enzima, lo que interrumpe el ciclo de la urea e impide que el organismo procese el nitrógeno de forma eficaz. El exceso de nitrógeno, en forma de amoníaco, y otros subproductos del ciclo de la urea se acumulan en el torrente sanguíneo, dando lugar a las características típicas de la citrulinemia tipo I. ^{[ 2 ]}

La deficiencia de citrina en adolescentes y adultos (AACD), anteriormente conocida como citrulinemia tipo II ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 605814 y Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 603471 ) es un fenotipo clínico de deficiencia de citrina , causada por mutaciones en el gen SLC25A13 que codifica para el transportador mitocondrial citrina. La citrina se expresa en gran medida en el hígado en humanos e intercambia aspartato de la matriz mitocondrial por glutamato citosólico más un protón. La citrina juega un papel clave en el ciclo malato-aspartato para mover equivalentes reductores como NADH del citosol a la matriz mitocondrial. ^{[ 3 ]} La disfunción de la citrina causada por la deficiencia de citrina interrumpe múltiples vías bioquímicas, incluido el ciclo de la urea, la glucólisis , la gluconeogénesis , el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) , la beta-oxidación y la lipogénesis de novo .

La AACD puede manifestarse en pacientes con deficiencia de citrina durante la adolescencia o la edad adulta y representa la forma más grave de la afección. ^{[ 4 ]} Las características típicas incluyen una fuerte preferencia por alimentos ricos en proteínas y grasas, aversión a los carbohidratos y dulces, hiperlipidemia, hígado graso e hiperamonemia, esta última con síntomas neurológicos (como confusión, comportamiento anormal, agresividad, irritabilidad, hiperactividad, convulsiones y coma). El diagnóstico de AACD incluye mediciones bioquímicas como niveles elevados de amoníaco y citrulina en sangre, marcadores elevados de la función hepática e historial de preferencia alimentaria característica de la deficiencia de citrina. Las pruebas genéticas para mutaciones en SLC25A13 siguen siendo el método de referencia para el diagnóstico confirmatorio. Los desencadenantes conocidos del inicio de la AACD incluyen ciertos medicamentos, infecciones graves y una alta ingesta de carbohidratos, azúcar o alcohol . ^{[ 4 ]}

Se estima que la AACD se presenta en uno de cada 100.000 a 230.000 individuos, mientras que la tasa de incidencia estimada de deficiencia de citrina en Japón es de uno de cada 17.000 individuos, lo que sugiere que no todos los pacientes con deficiencia de citrina desarrollarán este fenotipo.

Existen diversos métodos de tratamiento. Para la citrulinemia tipo I, las dietas bajas en proteínas buscan minimizar la producción de amoníaco. La arginina, el benzoato de sodio y el fenilacetato de sodio ayudan a eliminar el amoníaco de la sangre. La diálisis puede utilizarse para eliminar el amoníaco de la sangre cuando alcanza niveles críticos. En algunos casos, el trasplante de hígado ha tenido éxito. ^{[ 5 ]}

El manejo dietético de la AACD es claramente diferente de los trastornos clásicos del ciclo de la urea, ya que se recomienda a los pacientes seguir una dieta alta en proteínas, alta en grasas y baja en carbohidratos. También se recomienda la suplementación dietética con aceite de triglicéridos de cadena media para pacientes con AACD y se ha demostrado que mejora los síntomas. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Se deben evitar las infusiones intravenosas con soluciones de glucosa o glicerol de alta concentración en pacientes con AACD, ya que se ha demostrado que empeoran la condición y pueden ser fatales. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Se ha informado que las infusiones con soluciones de manitol son seguras. ^{[ 8 ]} Se pueden prescribir eliminadores de amoníaco y L-arginina para controlar los niveles de amoníaco.

• Citrulinemia tipo I
• Deficiencia de citrina
• Hiperamonemia

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia de argininosuccinato sintetasa; deficiencia de ASS; deficiencia de ácido argininosuccínico sintetasa; CTLN1; citrulinemia clásica.
• Entrada de GeneReviews/NIH/UW sobre la deficiencia de citrina y la citrulina tipo II.
• La Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos
• Fundación Citrin
• Apoyo a pacientes con deficiencia de citrina