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Biología de sistemas

La biología de sistemas es el análisis y modelado computacional y matemático de sistemas biológicos complejos . Es un campo de estudio interdisciplinario basado en la biología q...

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La biología de sistemas es el análisis y modelado computacional y matemático de sistemas biológicos complejos . Es un campo de estudio interdisciplinario basado en la biología que se centra en las interacciones complejas dentro de los sistemas biológicos, utilizando un enfoque holístico ( holismo en lugar del reduccionismo más tradicional ) para la investigación biológica. [ 1 ] Este dominio de investigación multifacético requiere los esfuerzos de colaboración de químicos, biólogos, matemáticos, físicos e ingenieros para descifrar la biología de sistemas vivos intrincados mediante la fusión de diversas mediciones moleculares cuantitativas con modelos matemáticos cuidadosamente construidos. Representa un método integral para comprender las relaciones complejas dentro de los sistemas biológicos. A diferencia de los estudios biológicos convencionales que generalmente se centran en elementos aislados, la biología de sistemas busca combinar diferentes datos biológicos para crear modelos que ilustren y diluciden las interacciones dinámicas dentro de un sistema. Esta metodología es esencial para comprender las complejas redes de genes, proteínas y metabolitos que influyen en las actividades celulares y los rasgos de los organismos. [ 2 ] [ 3 ]   Uno de los objetivos de la biología de sistemas es modelar y descubrir propiedades emergentes de células, tejidos y organismos que funcionan como un sistema cuya descripción teórica solo es posible utilizando técnicas de biología de sistemas. [ 1 ] [ 4 ] Al explorar cómo emerge la función de las interacciones dinámicas, la biología de sistemas cierra las brechas que existen entre las moléculas y los procesos fisiológicos.

Como paradigma , la biología de sistemas se define generalmente en antítesis del llamado paradigma reduccionista ( organización biológica ), aunque es coherente con el método científico . La distinción entre ambos paradigmas se menciona en las siguientes citas: «El enfoque reduccionista ha logrado identificar la mayoría de los componentes y muchas de las interacciones, pero, lamentablemente, no ofrece conceptos ni métodos convincentes para comprender cómo emergen las propiedades del sistema  ... El pluralismo de causas y efectos en las redes biológicas se aborda mejor observando, mediante medidas cuantitativas, múltiples componentes simultáneamente y mediante una integración rigurosa de datos con modelos matemáticos». (Sauer et al. ) [ 5 ] «La biología de sistemas  ... se trata de construir en lugar de separar, de integrar en lugar de reducir. Requiere que desarrollemos formas de pensar sobre la integración que sean tan rigurosas como nuestros programas reduccionistas, pero diferentes...  Significa cambiar nuestra filosofía, en el sentido más amplio del término». ( Denis Noble ) [ 6 ]

El flujo central de información biológica y los campos ómicos correspondientes, haciendo hincapié en el enfoque de biología de sistemas que integra la genómica , la transcriptómica , la proteómica y la metabolómica para vincular el genotipo con el fenotipo .

Como una serie de protocolos operativos utilizados para realizar investigación, es decir, un ciclo compuesto de teoría, modelado analítico o computacional para proponer hipótesis comprobables específicas sobre un sistema biológico, validación experimental y luego usar la descripción cuantitativa recién adquirida de células o procesos celulares para refinar el modelo computacional o la teoría. [ 7 ] Dado que el objetivo es un modelo de las interacciones en un sistema, las técnicas experimentales que más se adaptan a la biología de sistemas son aquellas que abarcan todo el sistema y buscan ser lo más completas posible. Por lo tanto, se utilizan técnicas multiómicas ( transcriptómica , metabolómica , proteómica , etc.) y de alto rendimiento para recopilar datos cuantitativos para la construcción y validación de modelos. [ 8 ]

Un enfoque integral de biología de sistemas requiere: (i) una caracterización exhaustiva de un organismo en cuanto a sus componentes moleculares, las interacciones entre estas moléculas y cómo estas interacciones contribuyen a las funciones celulares; (ii) una caracterización molecular espacio-temporal detallada de una célula (por ejemplo, dinámica de componentes, compartimentalización y transporte vesicular); y (iii) un análisis sistémico extenso de la "respuesta molecular" de la célula a perturbaciones tanto externas como internas. Además, los datos de (i) y (ii) deben sintetizarse en modelos matemáticos para poner a prueba el conocimiento mediante la generación de predicciones (hipótesis), el descubrimiento de nuevos mecanismos biológicos, la evaluación del comportamiento del sistema derivado de (iii) y, en última instancia, la formulación de estrategias racionales para controlar y manipular las células. Para abordar estos desafíos, la biología de sistemas debe incorporar métodos y enfoques de diversas disciplinas que tradicionalmente no han interactuado entre sí. [ 9 ] La aparición de las tecnologías multiómicas ha transformado la biología de sistemas al proporcionar conjuntos de datos extensos que cubren diferentes capas biológicas, incluyendo genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica. Estas tecnologías permiten la medición a gran escala de biomoléculas, lo que conduce a una comprensión más profunda de los procesos e interacciones biológicas. [ 10 ] Cada vez más, se utilizan métodos como el análisis de redes, el aprendizaje automático y el enriquecimiento de vías para integrar e interpretar datos multiómicos, mejorando así nuestra comprensión de las funciones biológicas y los mecanismos de las enfermedades. [ 11 ]

Historia

Muestra las tendencias en la investigación en biología de sistemas. De 1992 a 2013, los artículos sobre desarrollo de bases de datos aumentaron. Los artículos sobre algoritmos fluctuaron, pero se mantuvieron relativamente estables. Los artículos sobre propiedades de redes y desarrollo de software se mantuvieron bajos, pero experimentaron un aumento a mitad del período 1992-2013. Los artículos sobre análisis de flujo metabólico disminuyeron de 1992 a 2013. En 1992, los artículos sobre algoritmos, ecuaciones, modelado y simulación fueron los más citados. En 2012, los más citados fueron los artículos sobre desarrollo de bases de datos.
Muestra las tendencias en la investigación de biología de sistemas al presentar el número de artículos de los 30 artículos de biología de sistemas más citados durante ese período que incluyen un tema específico [ 12 ].

Holismo frente a reduccionismo

Resulta difícil rastrear los orígenes y comienzos de la biología de sistemas. Una perspectiva integral del cuerpo humano fue fundamental en las prácticas médicas de las tradiciones griega, romana y de Asia oriental, donde médicos y pensadores como Hipócrates creían que la salud y la enfermedad estaban vinculadas al equilibrio o la alteración de los fluidos corporales conocidos como humores. Esta perspectiva holística persistió en el mundo occidental a lo largo de los siglos XIX y XX, con fisiólogos prominentes que consideraban que el cuerpo estaba controlado por diversos sistemas, incluidos el sistema nervioso, el sistema gastrointestinal y el sistema cardiovascular. Sin embargo, en la segunda mitad del siglo XX, esta forma de pensar fue en gran medida suplantada por el reduccionismo: [ 13 ] [ 14 ] Para comprender cómo funciona el cuerpo correctamente, era necesario comprender el papel de cada componente, desde los tejidos y las células hasta el conjunto completo de bloques de construcción moleculares intracelulares. [ 15 ]

En el siglo XVII, los triunfos de la física y el avance de la relojería mecánica impulsaron una visión reduccionista en biología, interpretando a los organismos como máquinas intrincadas compuestas de elementos más simples. [ 16 ]

Jan Smuts (1870-1950), naturalista, filósofo y dos veces primer ministro de Sudáfrica, acuñó el término comúnmente utilizado de holismo. Se propuso que sistemas completos como células, tejidos, organismos y poblaciones poseían propiedades únicas (emergentes). Era imposible intentar reconstruir el comportamiento del conjunto a partir de las propiedades de los componentes individuales, y se requerían nuevas tecnologías para definir y comprender el comportamiento de los sistemas. [ 16 ]

Aunque el reduccionismo y el holismo suelen contraponerse, pueden sintetizarse. Es fundamental comprender cómo se construyen los organismos (reduccionismo), al tiempo que resulta igualmente importante comprender por qué están organizados de esa manera (sistemas; holismo). Cada enfoque aporta información valiosa y responde a diferentes preguntas. Sin embargo, el estudio de los sistemas biológicos requiere conocimientos sobre paradigmas de control y diseño, así como sobre principios de estabilidad estructural, resiliencia y robustez que no se deducen directamente de la información mecanicista. Se obtendrá una comprensión más profunda mediante el uso de modelos computacionales para superar la complejidad de los sistemas biológicos. [ 16 ]

No obstante, esta perspectiva fue constantemente contrarrestada por pensadores que subrayaron la importancia de la organización y los rasgos emergentes en los sistemas vivos. Esta perspectiva reduccionista ha alcanzado un éxito notable, y nuestra comprensión de los procesos biológicos se ha expandido con una velocidad e intensidad increíbles. Sin embargo, junto con estos avances extraordinarios, la ciencia comprendió gradualmente que poseer información completa sobre los componentes moleculares por sí sola no bastaría para dilucidar el funcionamiento de la vida: los componentes individuales rara vez ilustran la función de un sistema complejo. Actualmente se reconoce comúnmente que necesitamos enfoques para reconstruir sistemas integrados a partir de sus partes y procesos constituyentes si queremos comprender los fenómenos biológicos y manipularlos de manera reflexiva y focalizada. [ 17 ]

Origen de la biología de sistemas como campo de estudio

En 1968, el término "biología de sistemas" se introdujo por primera vez en una conferencia. [ 18 ] Quienes formaban parte de la disciplina pronto reconocieron —y esta comprensión se fue difundiendo gradualmente entre el público en general— que los enfoques computacionales eran necesarios para articular plenamente los conceptos y el potencial de la biología de sistemas. Específicamente, estas técnicas debían considerar los fenómenos biológicos como sistemas complejos, multicapa, adaptativos y dinámicos. Tenían que tener en cuenta las transformaciones y las intrincadas no linealidades, permitiendo así la integración fluida de modelos más pequeños ("módulos") en conjuntos de modelos más grandes y bien organizados dentro de entornos complejos. Quedó claro que las matemáticas y la computación eran vitales para estos métodos. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Una aceleración en la comprensión de los sistemas se produjo con la publicación del primer texto revolucionario que recopilaba la individualidad molecular, fisiológica y anatómica en animales, [ 23 ] que ha sido descrito como una revolución. [ 24 ]

Inicialmente, la comunidad científica en general se mostró reacia a aceptar la integración de métodos computacionales y la teoría de control en la exploración de sistemas vivos, creyendo que "la biología era demasiado compleja para aplicar las matemáticas". Sin embargo, con la llegada del nuevo milenio, esta perspectiva experimentó una transformación significativa y duradera. [ 15 ] Más científicos comenzaron a trabajar en la integración de conceptos matemáticos para comprender y resolver problemas biológicos. Ahora, la biología de sistemas se ha aplicado ampliamente en diversos campos, como la agricultura y la medicina .

Enfoques de la biología de sistemas

Enfoque de arriba hacia abajo

La biología de sistemas descendente identifica redes de interacción molecular mediante el análisis de los comportamientos correlacionados observados en estudios ómicos a gran escala . Con el auge de la ómica, esta estrategia descendente se ha convertido en un enfoque predominante. Comienza con una perspectiva global del comportamiento del sistema —examinando todo a la vez— mediante la recopilación de datos experimentales del genoma y busca revelar y comprender los mecanismos biológicos a un nivel más detallado, específicamente, los componentes individuales y sus interacciones. En este marco de la biología de sistemas descendente, el objetivo principal es descubrir nuevos mecanismos moleculares a través de un proceso cíclico que se inicia con datos experimentales, continúa con el análisis e integración de datos para identificar correlaciones entre las concentraciones moleculares y concluye con el desarrollo de hipótesis sobre la corregulación e interregulación de grupos moleculares. Estas hipótesis generan nuevas predicciones de correlaciones, que pueden explorarse en experimentos posteriores o mediante investigaciones bioquímicas adicionales. [ 25 ] Las ventajas notables de la biología de sistemas descendente radican en su potencial para proporcionar información integral (es decir, a nivel genómico) y su enfoque en el metaboloma , el fluxoma , el transcriptoma y/o el proteoma . Los métodos descendentes priorizan los estados generales del sistema como factores influyentes en los modelos y los principios computacionales (u de optimización) que rigen la dinámica del sistema global. Por ejemplo, si bien la dinámica del control motor (neuro) surge de las interacciones de millones de neuronas, también se puede caracterizar el sistema motor neural como una especie de sistema de control de retroalimentación, que dirige una "planta" (el cuerpo) y guía el movimiento minimizando las "funciones de costo" (por ejemplo, logrando trayectorias con una sacudida mínima). [ 26 ]

Enfoque de abajo hacia arriba

La biología de sistemas ascendente infiere las características funcionales que pueden surgir de un subsistema caracterizado con un alto grado de detalle mecanicista mediante técnicas moleculares. Este enfoque comienza con los elementos fundamentales, desarrollando el comportamiento interactivo (ecuación de velocidad) de cada proceso componente (p. ej., procesos enzimáticos) dentro de una porción manejable del sistema. Examina los mecanismos a través de los cuales surgen las propiedades funcionales en las interacciones de componentes conocidos. Posteriormente, estas formulaciones se combinan para comprender el comportamiento del sistema. El objetivo principal de este método es integrar los modelos de vías metabólicas en un modelo integral que represente todo el sistema: la parte superior o la totalidad. A medida que avanza la investigación y la comprensión, estos modelos suelen ampliarse incorporando procesos adicionales con un alto grado de detalle mecanicista. [ 26 ]

El enfoque ascendente facilita la integración y la traslación de los hallazgos in vitro específicos de cada fármaco al contexto humano in vivo. Esto abarca los datos recopilados durante las primeras fases del desarrollo del fármaco, como las evaluaciones de seguridad. Al evaluar la seguridad cardíaca, un método de modelado y simulación puramente ascendente implica la reconstrucción de los procesos que determinan la exposición, lo que incluye los perfiles de concentración plasmática (o del tejido cardíaco) en función del tiempo y sus implicaciones electrofisiológicas, incorporando idealmente los efectos hemodinámicos y los cambios en la contractilidad. Para lograr esto se requieren diversos modelos, desde modelos unicelulares hasta modelos tridimensionales (3D) multifásicos avanzados. La información de múltiples sistemas in vitro que sirven como sustitutos de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) in vivo permite predecir la exposición al fármaco, mientras que los datos in vitro sobre las interacciones fármaco-canal iónico respaldan la traslación de la exposición a potenciales de superficie corporal y el cálculo de importantes parámetros electrofisiológicos. La separación de datos relacionados con el fármaco, el sistema y el diseño del ensayo, característica del enfoque ascendente, permite predecir las relaciones exposición-respuesta considerando la variabilidad tanto interindividual como intraindividual, lo que la convierte en una herramienta valiosa para evaluar los efectos de los fármacos a nivel poblacional. En la literatura se han documentado numerosos casos exitosos de aplicación de modelos farmacocinéticos basados ​​en la fisiología (PBPK) en el descubrimiento y desarrollo de fármacos. [ 27 ]

Disciplinas afines

Descripción general de las vías de transducción de señales

Según la interpretación de la biología de sistemas como el uso de grandes conjuntos de datos mediante herramientas interdisciplinarias, una aplicación típica es la metabolómica , que es el conjunto completo de todos los productos metabólicos, metabolitos , en el sistema a nivel de organismo, célula o tejido. [ 28 ]

Los elementos que pueden ser una base de datos informática incluyen: fenómica , variación del fenotipo del organismo a medida que cambia durante su ciclo de vida; genómica , secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) del organismo, incluida la variación específica de células intraorganísmicas. (es decir, variación de la longitud del telómero ); epigenómica / epigenética , factores reguladores transcriptómicos específicos del organismo y de las células correspondientes que no están codificados empíricamente en la secuencia genómica. (es decir, metilación del ADN , acetilación y desacetilación de histonas , etc.); transcriptómica , mediciones de la expresión génica del organismo, tejido o célula completa mediante microarrays de ADN o análisis serial de la expresión génica ; interferómica , factores correctores de transcripción a nivel de organismo, tejido o célula (es decir, interferencia de ARN ), proteómica , mediciones a nivel de organismo, tejido o célula de proteínas y péptidos mediante electroforesis en gel bidimensional , espectrometría de masas o técnicas de identificación de proteínas multidimensionales ( sistemas HPLC avanzados acoplados a espectrometría de masas ). Las subdisciplinas incluyen la fosfoproteómica , la glicoproteómica y otros métodos para detectar proteínas modificadas químicamente; la glicómica , mediciones de carbohidratos a nivel de organismo, tejido o célula ; la lipidómica , mediciones de lípidos a nivel de organismo, tejido o célula .

También se estudian las interacciones moleculares dentro de la célula, lo que se denomina interactómica . [ 29 ] Una disciplina en este campo de estudio son las interacciones proteína-proteína , aunque la interactómica incluye las interacciones de otras moléculas. [ 30 ] Neuroelectrodinámica , donde se estudia la función computacional de la computadora o del cerebro como un sistema dinámico junto con sus mecanismos (bio)físicos; [ 31 ] y fluxómica , mediciones de las tasas de reacciones metabólicas en un sistema biológico (célula, tejido u organismo). [ 28 ]

Para abordar un problema de biología de sistemas, existen dos enfoques principales: el descendente y el ascendente. El enfoque descendente considera la mayor parte del sistema posible y se basa principalmente en resultados experimentales. La técnica RNA-Seq es un ejemplo de este enfoque experimental. Por el contrario, el enfoque ascendente se utiliza para crear modelos detallados, incorporando también datos experimentales. Un ejemplo de este enfoque es el uso de modelos de circuitos para describir una red génica simple. [ 32 ]

Diversas tecnologías utilizadas para capturar cambios dinámicos en el ARNm, las proteínas y las modificaciones postraduccionales. Mecanobiología , fuerzas y propiedades físicas en todas las escalas, su interacción con otros mecanismos reguladores; [ 33 ] biosemiótica , análisis del sistema de relaciones de signos de un organismo u otros biosistemas; fisiómica , un estudio sistemático del fisioma en biología.

La biología de sistemas del cáncer es un ejemplo del enfoque de la biología de sistemas, que se distingue por el objeto de estudio específico ( tumorigénesis y tratamiento del cáncer ). Trabaja con datos específicos (muestras de pacientes, datos de alto rendimiento con especial atención a la caracterización del genoma del cáncer en muestras de tumores de pacientes) y herramientas ( líneas celulares de cáncer inmortalizadas , modelos de ratón de tumorigénesis, modelos de xenoinjerto , métodos de secuenciación de alto rendimiento , cribado de alto rendimiento de silenciamiento génico basado en siRNA , modelado computacional de las consecuencias de las mutaciones somáticas y la inestabilidad genómica ). [ 34 ] El objetivo a largo plazo de la biología de sistemas del cáncer es la capacidad de diagnosticar mejor el cáncer, clasificarlo y predecir mejor el resultado de un tratamiento sugerido, lo que constituye la base para la medicina oncológica personalizada y el paciente virtual con cáncer en una perspectiva más lejana. Se han realizado esfuerzos significativos en la biología de sistemas computacional del cáncer para crear modelos in silico multiescala realistas de varios tumores. [ 35 ]

El enfoque de la biología de sistemas a menudo implica el desarrollo de modelos mecanicistas , como la reconstrucción de sistemas dinámicos a partir de las propiedades cuantitativas de sus bloques de construcción elementales. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Por ejemplo, una red celular puede modelarse matemáticamente utilizando métodos provenientes de la cinética química [ 40 ] y la teoría de control . Debido a la gran cantidad de parámetros, variables y restricciones en las redes celulares, a menudo se utilizan técnicas numéricas y computacionales (por ejemplo, análisis de balance de flujo ). [ 38 ] [ 40 ]

Otros aspectos de la informática, la estadística y la ciencia de la computación también se utilizan en la biología de sistemas. Estos incluyen nuevas formas de modelos computacionales, como el uso de cálculos de procesos para modelar procesos biológicos (enfoques notables incluyen el cálculo π estocástico , BioAmbients, Beta Binders, BioPEPA y el cálculo de branas) y el modelado basado en restricciones ; la integración de información de la literatura, utilizando técnicas de extracción de información y minería de texto ; [ 41 ] desarrollo de bases de datos y repositorios en línea para compartir datos y modelos, enfoques para la integración de bases de datos e interoperabilidad de software a través del acoplamiento flexible de software, sitios web y bases de datos, o suites comerciales; enfoques basados ​​en redes para analizar conjuntos de datos genómicos de alta dimensión. Por ejemplo, el análisis de redes de correlación ponderada se utiliza a menudo para identificar clústeres (denominados módulos), modelar la relación entre clústeres, calcular medidas difusas de pertenencia a clústeres (módulos), identificar centros intramodulares y para estudiar la preservación de clústeres en otros conjuntos de datos; Métodos basados ​​en vías para el análisis de datos ómicos, por ejemplo, enfoques para identificar y puntuar vías con actividad diferencial de sus miembros genéticos, proteicos o metabólicos. [ 42 ] Gran parte del análisis de conjuntos de datos genómicos también incluye la identificación de correlaciones. Además, como gran parte de la información proviene de diferentes campos, es necesario desarrollar formas sintáctica y semánticamente correctas de representar modelos biológicos. [ 43 ]

Modelo y sus tipos

Definición

Un modelo sirve como una representación conceptual de objetos o procesos, resaltando ciertas características de estos elementos o actividades. Un modelo captura solo ciertas facetas de la realidad; sin embargo, cuando se crea correctamente, este alcance limitado es suficiente porque el objetivo principal del modelado es abordar preguntas específicas. [ 44 ] El dicho «en esencia, todos los modelos son erróneos, pero algunos son útiles», atribuido al estadístico George Box, es un principio adecuado para la construcción de modelos. [ 45 ]

Tipos de modelos

  • Modelos booleanos: Estos modelos, también conocidos como modelos lógicos, representan sistemas biológicos mediante estados binarios, lo que permite el análisis de redes de regulación génica y vías de señalización. Son ventajosos por su simplicidad y su capacidad para capturar comportamientos cualitativos. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]
    Esta figura muestra la herramienta BooleSim, utilizada para simular y manipular modelos booleanos. La figura presenta un represilador sintético simple (A y C), y la salida correspondiente (serie temporal) se obtiene mediante BooleSim (B y D). Los recuadros representan nodos y las flechas indican la relación entre ellos. Las flechas puntiagudas y romas señalan la activación y la represión del gen. Los recuadros amarillos indican el estado de activación del gen, mientras que los azules indican su estado de desactivación.
  • Redes de Petri (NP): Un tipo único de grafo bipartito que consta de dos tipos de nodos: lugares y transiciones. Cuando se activa una transición, se transfiere una ficha de los lugares de entrada a los lugares de salida; el proceso es asíncrono y no determinista. [ 49 ] [ 50 ]  
  • Sistemas dinámicos polinomiales (SDP): un enfoque basado en el álgebra que representa un tipo específico de SDF (Sistema Dinámico Finito) secuencial que opera sobre un cuerpo finito. Cada función de transición es un elemento dentro de un anillo polinomial definido sobre el cuerpo finito. Emplea técnicas rápidas avanzadas del álgebra computacional y la geometría algebraica computacional, derivadas del algoritmo de Buchberger, para calcular las bases de Gröbner de ideales en estos anillos. Un ideal consiste en un conjunto de polinomios que permanecen cerrados bajo combinaciones polinomiales. [ 51 ] [ 52 ]
  • Modelos de ecuaciones diferenciales (EDO y EDP): Las ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) se utilizan comúnmente para representar la dinámica temporal de las redes, mientras que las ecuaciones diferenciales parciales (EDP) se emplean para describir comportamientos que ocurren tanto en el espacio como en el tiempo, lo que permite modelar la formación de patrones. Estos sistemas espaciotemporales de difusión-reacción demuestran la aparición de patrones autoorganizados, típicamente articulados por el principio general de actividad local, que explica los factores que contribuyen a la complejidad y la autoorganización observadas en la naturaleza. [ 53 ] [ 54 ]
  • Modelos bayesianos: Este tipo de modelo se conoce comúnmente como modelo dinámico. Utiliza un enfoque probabilístico que permite la integración del conocimiento previo mediante el teorema de Bayes. Puede surgir un desafío al determinar la dirección de una interacción. [ 55 ] [ 56 ]
  • Modelo lineal de estados finitos (FSML): Este modelo integra variables continuas (como la concentración de proteínas) con elementos discretos (como regiones promotoras que tienen un número limitado de estados) en el modelado. [ 57 ]
  • Modelos basados ​​en agentes (ABM): Creados inicialmente en los campos de las ciencias sociales y la economía, modelan el comportamiento de agentes individuales (como genes, ARNm (siRNA, miRNA, lncRNA), proteínas y factores de transcripción) y examinan cómo sus interacciones influyen en el sistema más amplio, que en este caso es la célula. [ 58 ] [ 59 ]
  • Modelos basados ​​en reglas: En este enfoque, las interacciones moleculares se simulan utilizando reglas locales que pueden utilizarse incluso en ausencia de una estructura de red específica, lo que significa que no se requiere el paso de inferir la red, lo que permite que estos métodos sin red eviten los complejos desafíos asociados con la inferencia de redes. [ 60 ]
  • Modelos de ecuaciones diferenciales lineales por partes (PLDE): El modelo se compone de una representación lineal por partes de ecuaciones diferenciales mediante funciones escalonadas, junto con un conjunto de restricciones de desigualdad para los valores de los parámetros. [ 61 ]
Un sencillo bucle de retroalimentación negativa de tres proteínas modelado mediante ecuaciones diferenciales cinéticas de acción de masas. Cada interacción proteica se describe mediante una reacción de Michaelis-Menten.
  • Modelos estocásticos: Los modelos que utilizan el algoritmo de Gillespie para abordar la ecuación maestra química proporcionan la probabilidad de que una especie molecular particular posea una población o concentración molecular definida en un punto futuro específico. [ 62 ] El método de Gillespie es la opción computacionalmente más intensiva disponible. En los casos en que el número de moléculas es bajo o cuando se desea modelar los efectos del hacinamiento molecular, se prefiere el enfoque estocástico. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]
    El gráfico muestra la conversión enzimática de celulosa a glucosa a lo largo del tiempo, donde la línea roja representa la celulosa y la línea verde la glucosa. Las enzimas clave facilitan el proceso y sus concentraciones varían a medida que avanza la reacción (secuencia temporal ejecutada en COPASI). Este es un perfil cinético típico para un sistema de hidrólisis multienzimática.
  • Modelo de espacio de estados (SSM): Técnicas de modelado lineal o no lineal que utilizan un espacio de estados abstracto junto con varios algoritmos, que incluyen métodos bayesianos y otros métodos estadísticos, modelos autorregresivos y filtrado de Kalman. [ 66 ] [ 67 ]

Creación de modelos biológicos

Los investigadores comienzan eligiendo una vía biológica y diagramando todas las vías de proteínas, genes y/o metabólicas. Tras determinar todas las interacciones, se utilizan la cinética de acción de masas o las leyes de velocidad cinética enzimática para describir la velocidad de las reacciones en el sistema. Mediante la conservación de la masa, se pueden construir las ecuaciones diferenciales para el sistema biológico. Se pueden realizar experimentos o ajustes de parámetros para determinar los valores de los parámetros que se utilizarán en las ecuaciones diferenciales . [ 68 ] Estos valores de parámetros serán las diversas constantes cinéticas necesarias para describir completamente el modelo. Este modelo determina el comportamiento de las especies en los sistemas biológicos y aporta nuevos conocimientos sobre las actividades específicas de los sistemas. A veces no es posible recopilar todas las velocidades de reacción de un sistema. Las velocidades de reacción desconocidas se determinan simulando el modelo de parámetros conocidos y el comportamiento objetivo, lo que proporciona posibles valores de parámetros. [ 69 ] [ 70 ]

El uso de métodos de reconstrucción y análisis basados ​​en restricciones (COBRA) se ha popularizado entre los biólogos de sistemas para simular y predecir fenotipos metabólicos, utilizando modelos a escala genómica. Uno de estos métodos es el análisis de balance de flujo (FBA), mediante el cual se pueden estudiar las redes bioquímicas y analizar el flujo de metabolitos a través de una red metabólica específica, optimizando la función objetivo de interés (por ejemplo, maximizar la producción de biomasa para predecir el crecimiento). [ 27 ]

Aplicaciones en biología de sistemas

La biología de sistemas, un campo interdisciplinario que combina biología, análisis de datos y modelado matemático, ha revolucionado diversos sectores, como la medicina, la agricultura y las ciencias ambientales. Al integrar datos ómicos (genómica, proteómica, metabolómica, etc.), la biología de sistemas proporciona una comprensión holística de sistemas biológicos complejos, lo que permite avances en el descubrimiento de fármacos, la mejora de cultivos y la evaluación del impacto ambiental. Esta respuesta explora las aplicaciones de la biología de sistemas en estos ámbitos, destacando las contribuciones de la investigación tanto industrial como académica. La biología de sistemas se utiliza en la agricultura para identificar los componentes genéticos y metabólicos de características complejas mediante el análisis de rasgos. [ 71 ] Ayuda a comprender las interacciones planta-patógeno en la resistencia a enfermedades. [ 72 ] Se utiliza en la calidad nutricional para mejorar el contenido nutricional mediante ingeniería metabólica. [ 73 ]

Cáncer

Los enfoques de la biología de sistemas del cáncer han permitido combinar eficazmente datos experimentales con algoritmos informáticos y, excepcionalmente, aplicar medicamentos dirigidos y eficaces para el tratamiento del cáncer. Para aplicar técnicas innovadoras de biología de sistemas del cáncer y potenciar su eficacia en la personalización de nuevas modalidades de tratamiento oncológico individualizadas, serán cruciales los datos multiómicos completos obtenidos mediante la secuenciación de muestras tumorales y sistemas modelo experimentales. [ 74 ]

La biología de sistemas del cáncer tiene el potencial de brindar información sobre la heterogeneidad intratumoral e identificar opciones terapéuticas. En particular, los métodos mejorados de biología de sistemas del cáncer que incorporan no solo datos multiómicos de tumores, sino también modelos experimentales extensos derivados de pacientes, pueden ayudar a los médicos en sus procesos de toma de decisiones, con el objetivo final de abordar los fracasos del tratamiento del cáncer. [ 74 ]

Desarrollo de fármacos

Antes de la década de 1990, el descubrimiento de fármacos basado en el fenotipo constituía la base de la mayor parte de la investigación en este campo, utilizando modelos celulares y animales de enfermedades para encontrar fármacos sin centrarse en una diana molecular específica. Sin embargo, tras la finalización del Proyecto Genoma Humano, el descubrimiento de fármacos basado en dianas se ha convertido en el enfoque predominante en la investigación farmacéutica contemporánea por diversas razones. Los modelos de inactivación génica y transgénicos permiten a los investigadores investigar y comprender la función de las dianas y los mecanismos por los que los fármacos actúan a nivel molecular. Los ensayos basados ​​en dianas se prestan mejor al cribado de alto rendimiento, lo que simplifica el proceso de identificación de fármacos de segunda generación: aquellos que mejoran los fármacos de primera clase en aspectos como la potencia, la selectividad y la vida media, especialmente cuando se combinan con el diseño de fármacos basado en la estructura. Para ello, los investigadores utilizan la estructura tridimensional de las proteínas diana y modelos computacionales de interacciones entre moléculas pequeñas y dichas dianas para facilitar la identificación de compuestos superiores. [ 75 ]

Seguridad y calidad alimentaria

Las tecnologías multiómicas en biología de sistemas también pueden utilizarse en aspectos de calidad e inocuidad alimentaria. Las técnicas ómicas de alto rendimiento, que incluyen genómica, proteómica y metabolómica, ofrecen información valiosa sobre la composición molecular de los productos alimenticios, facilitando la identificación de elementos críticos que afectan la calidad e inocuidad de los alimentos. Por ejemplo, la integración de datos ómicos puede mejorar la comprensión de las vías metabólicas y los patrones genéticos funcionales asociados que contribuyen tanto al valor nutricional como a la inocuidad de los cultivos alimentarios. Este enfoque integral garantiza la creación de productos alimenticios nutritivos e inocuos, capaces de satisfacer la creciente demanda mundial. [ 76 ] [ 77 ]

biología de sistemas ambientales

La genómica examina todos los genes como un sistema en evolución a lo largo del tiempo, con el objetivo de comprender sus interacciones y efectos en las vías biológicas, las redes y la fisiología en un contexto más amplio que la genética. [ 78 ] Como resultado, la genómica tiene un gran potencial para descubrir grupos de genes asociados con trastornos complejos, lo que ayuda a comprender y manejar las enfermedades inducidas por factores ambientales. [ 79 ]

Al explorar las interacciones entre el ambiente y el genoma como contribuyentes a enfermedades complejas, es claro que el genoma en sí no puede alterarse por el momento. Sin embargo, una vez que se reconocen estas interacciones, es factible minimizar la exposición o ajustar los factores del estilo de vida relacionados con el aspecto ambiental de la enfermedad. [ 80 ] [ 81 ] Las interacciones gen-ambiente pueden ocurrir a través de asociaciones directas con metabolitos activos en ciertas ubicaciones dentro del genoma, lo que potencialmente conduce a mutaciones que podrían causar enfermedades humanas. Las interacciones indirectas con el genoma humano pueden tener lugar a través de receptores intracelulares que funcionan como factores de transcripción activados por ligando, que modulan la expresión génica y mantienen el equilibrio celular, o con un factor ambiental que puede producir efectos perjudiciales. [ 82 ] Este tipo de interacción ambiente-gen podría ser más sencillo de investigar que las interacciones directas, ya que existen numerosos marcadores de este tipo de interacción que son fácilmente medibles antes de que se manifieste la enfermedad. Ejemplos de esto incluyen la expresión de genes del citocromo P450 tras la exposición a sustancias ambientales, como el hidrocarburo aromático policíclico benzo[a]pireno, que se une al receptor Ah. [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]

Desafíos técnicos

Uno de los principales desafíos en biología de sistemas es la conexión entre descripciones experimentales, observaciones, datos, modelos y las suposiciones que de ellos se derivan. En esencia, la biología de sistemas debe entenderse dentro de un marco de gestión de la información que abarque significativamente las ciencias de la vida experimentales. Los modelos se crean utilizando diversos lenguajes o esquemas de representación, cada uno adecuado para transmitir y razonar sobre conjuntos distintos de características. No existe un lenguaje universal único para la biología de sistemas que pueda cubrir adecuadamente los diversos fenómenos que pretendemos investigar. Sin embargo, este intrincado escenario pasa por alto dos aspectos importantes. Los modelos pueden desarrollarse en múltiples versiones a lo largo del tiempo y por diferentes equipos de investigación. Pueden surgir conflictos y las observaciones pueden ser cuestionadas. Diversos investigadores pueden producir modelos en diferentes versiones y configuraciones. Los elementos impredecibles sugieren que es poco probable que la biología de sistemas produzca una colección definitiva de modelos establecidos. En cambio, podemos esperar que se desarrolle un rico ecosistema de modelos dentro de una estructura que fomente el debate y la cooperación entre los participantes. También existen desafíos en la verificación de las restricciones y la creación de marcos de modelado con estrategias de composición robustas. Esto puede generar la necesidad de manejar modelos que puedan entrar en conflicto entre sí, ya sea entre esquemas o en diferentes escalas. En última instancia, el objetivo podría implicar la creación de modelos personalizados que reflejen las diferencias fisiológicas, en contraposición a modelos universales de procesos biológicos. [ 86 ]

Otros desafíos incluyen la enorme cantidad de datos generados por las tecnologías ómicas de alto rendimiento, lo que presenta considerables dificultades en términos de computación y almacenamiento. Cada análisis en ómicas puede generar archivos de datos que van desde terabytes hasta petabytes, lo que requiere sistemas computacionales potentes y amplias soluciones de almacenamiento para gestionar y procesar estos conjuntos de datos de manera eficaz. [ 87 ] Los requisitos computacionales se ven dificultados por la necesidad de algoritmos avanzados que puedan integrar y analizar datos diversos y de alta dimensionalidad. Enfoques como el aprendizaje profundo y los métodos basados ​​en redes han demostrado potencial para abordar estos problemas, pero también exigen una potencia computacional significativa. [ 88 ]

Inteligencia artificial (IA) en biología de sistemas

La utilización de la IA en la biología de sistemas permite a los científicos descubrir nuevos conocimientos sobre las intrincadas relaciones presentes en los sistemas biológicos, como las que existen entre genes , proteínas y células . Un enfoque importante dentro de la biología de sistemas es la aplicación de la IA para el análisis de conjuntos de datos extensos y complejos, incluidos los datos multiómicos producidos por métodos de alto rendimiento como la secuenciación de próxima generación y la proteómica . Los enfoques basados ​​en IA pueden emplearse para detectar patrones y correlaciones dentro de estos conjuntos de datos y para anticipar el comportamiento de los sistemas biológicos en diversas condiciones. [ 89 ]

Por ejemplo, la inteligencia artificial puede identificar genes que se expresan de manera diferente en diversos tipos de cáncer o detectar moléculas pequeñas vinculadas a estados patológicos específicos. [ 90 ] Una dificultad clave en el análisis de datos multiómicos es la integración de información de múltiples fuentes. La IA puede crear modelos integradores que consideran las intrincadas interacciones entre diferentes tipos de datos moleculares. Estos modelos pueden utilizarse para descubrir nuevos biomarcadores o dianas terapéuticas para enfermedades, así como para mejorar nuestra comprensión de los procesos biológicos fundamentales. Al acelerar significativamente nuestra comprensión de sistemas biológicos complejos, la IA tiene el potencial de conducir a nuevos tratamientos y terapias para diversas enfermedades. [ 89 ]

La biología de sistemas estructurales es un campo multidisciplinario que fusiona la biología de sistemas con la biología estructural para investigar los sistemas biológicos a escala molecular. Este campo busca una comprensión profunda de cómo las moléculas biológicas interactúan y funcionan dentro de las células, los tejidos y los organismos. La integración de la IA en la biología de sistemas estructurales se ha vuelto cada vez más vital para examinar conjuntos de datos extensos y complejos y modelar el comportamiento de los sistemas biológicos. La IA facilita el análisis de redes de interacción proteína-proteína dentro de la biología de sistemas estructurales. Estas redes se pueden explorar utilizando la teoría de grafos y diversos métodos matemáticos, descubriendo características clave como nodos centrales y módulos. [ 91 ] La IA también puede ayudar en el descubrimiento de nuevos fármacos o terapias al predecir el efecto de un fármaco en un componente o vía biológica particular. [ 92 ]

Véase también

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Lecturas adicionales

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  • Alon, Uri (7 de julio de 2006). Introducción a la biología de sistemas: Principios de diseño de circuitos biológicos . Chapman & Hall. ISBN 978-1-58488-642-6.
  • Kaneko, Kunihiko (15 de septiembre de 2006). Vida: una introducción a la biología de sistemas complejos . Springer-Verlag. Bibcode : 2006lics.book.....K . ISBN 978-3-540-32666-3.
  • Palsson, Bernhard O. (16 de enero de 2006). Biología de sistemas: Propiedades de redes reconstruidas . Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-85903-5.
  • Werner Dubitzky; Olaf Wolkenhauer; Hiroki Yokota; Kwan-Hyun Cho, eds. (13 de agosto de 2013). Enciclopedia de biología de sistemas . Springer-Verlag. ISBN 978-1-4419-9864-4.
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