Corynebacterium diphtheriae

Corynebacterium diphtheriae ^{[ a ]} es una bacteria patógena Grampositivaque causa la difteria . ^{[ 2 ]} También se la conoce como el bacilo de Klebs-Löffler porque fue descubierta en 1884 por los bacteriólogos alemanes Edwin Klebs (1834-1913) y Friedrich Löffler (1852-1915). ^{[ 3 ]} Si bien la C. diphtheriae no toxigénica puede producir raramente una enfermedad sistémica al invadir los tejidos, ^{[ 4 ]} la virulencia aumenta cuando las bacterias son infectadas por un bacteriófago portador de un gen que da lugar a una toxina . ^{[ 5 ]} Esta toxina causa la enfermedad. ^{[ 6 ]}

La difteria es causada por la adhesión e infiltración de bacterias en las capas mucosas del cuerpo, afectando principalmente el tracto respiratorio y provocando la liberación subsiguiente de una exotoxina . ^{[ 7 ]} La ​​toxina tiene un efecto localizado en las lesiones cutáneas, así como efectos metastásicos y proteolíticos en otros sistemas orgánicos en infecciones graves. ^{[ 7 ]} Originalmente una causa importante de mortalidad infantil , la difteria respiratoria se ha vuelto rara en los Estados Unidos gracias a la administración intensiva de vacunas contra la difteria a partir de 1914. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

La incidencia de la difteria ha disminuido desde el desarrollo de una vacuna toxoide en 1923. ^{[ 10 ]} Aunque siguen ocurriendo brotes de difteria, estos suelen darse en países en desarrollo donde la mayoría de la población no está vacunada. ^{[ 11 ] [ 12 ]} La difteria cutánea, lesiones de la piel infectadas por C. diphtheriae toxigénica , ^{[ 4 ]} es prevalente en climas tropicales y puede contribuir a los brotes de difteria. ^{[ 13 ] : 10}

Se reconocen cuatro subespecies: C. d. mitis , C. d. intermedius , C. d. gravis y C. d. belfanti . Estas cuatro subespecies difieren ligeramente en su morfología colonial y propiedades bioquímicas, como la capacidad de metabolizar ciertos nutrientes. Todas pueden ser toxigénicas (y, por lo tanto, causar difteria) o no toxigénicas.

La subtipificación de cepas implica comparar especies de bacterias y clasificarlas en subespecies. ^{[ 14 ]} La subtipificación de cepas también ayuda a identificar el origen de un brote bacteriano determinado. Sin embargo, en lo que respecta a la subtipificación de C. diphtheriae , no existe una clasificación muy útil o precisa debido a la falta de recursos públicos disponibles para identificar cepas y, por lo tanto, encontrar el origen de los brotes. ^{[ 15 ]}

Corynebacterium diphtheriae forma parte del complejo de especies C. diphtheriae , que también incluye C. belfantii , C. pseudotuberculosis , C. rouxii , C. silvaticum , C. ulcerans ^{[ 16 ]} y C. ramonii . ^{[ 17 ]}

C. diphtheriae produce la toxina diftérica , que altera la función proteica en el huésped al inactivar el factor de elongación EF-2. Esto provoca faringitis y pseudomembrana en la garganta. Las cepas toxigénicas son aquellas infectadas con un bacteriófago . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

El gen de la toxina diftérica está codificado por un corinefago que se encuentra en cepas toxigénicas, integrado en el cromosoma bacteriano en la fase lisogénica del bacteriófago. ^{[ 20 ]}

El represor de la toxina diftérica está controlado principalmente por el hierro. Este actúa como cofactor esencial para la activación de la unión al ADN diana. Se requiere una baja concentración de hierro en el medio para la producción de la toxina. A altas concentraciones de hierro, las moléculas de hierro se unen a un aporepresor en el betabacteriófago, que porta el gen Tox . Cuando se une al hierro, el aporepresor inhibe la producción de la toxina. ^{[ 21 ]} La prueba de Elek para la toxicidad se utiliza para determinar si el organismo es capaz de producir la toxina diftérica. ^{[ 22 ]}

La toxina diftérica también puede ser producida por ciertas cepas de Corynebacterium ulcerans y Corynebacterium pseudotuberculosis , que son patógenos zoonóticos , ^{[ 13 ] : 6} así como otros miembros infectados por fagos del complejo C. diphtheriae . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Para identificar C. diphtheriae , se realiza una tinción de Gram para mostrar organismos Gram positivos , altamente pleomórficos , que a menudo parecen caracteres chinos. Se utilizan tinciones como la de Albert y la de Ponder para demostrar los gránulos metacromáticos que se forman en las regiones polares. Estos gránulos se denominan gránulos polares o gránulos de volutina , conocidos con el nombre epónimo de gránulos de Babes-Ernst en honor a sus inventores, Paul Ernst y Victor Babes . Un medio de enriquecimiento, como el medio de Löffler , favorece el crecimiento de C. diphtheriae . Posteriormente, una placa diferencial conocida como agar telurito permite que todas las Corynebacterium (incluida C. diphtheriae ) reduzcan el telurito a telurio metálico. La reducción del telurito se indica colorimétricamente mediante colonias marrones para la mayoría de las especies de Corynebacterium o mediante un halo negro alrededor de las colonias de C. diphtheriae . El organismo produce catalasa pero no ureasa , lo que lo diferencia de Corynebacterium ulcerans . C. diphtheriae no produce pirazinamidasa, lo que lo diferencia de Corynebacterium striatum y Corynebacterium jeikeium . ^{[ 23 ]}

Corynebacterium diphtheriae es la bacteria que causa la enfermedad llamada difteria. Los bacteriófagos introducen un gen en las células bacterianas que hace que una cepa sea toxigénica. Las cepas que no están infectadas con estos virus son inofensivas. ^{[ 6 ]} C. diphtheriae es una bacteria con forma de bacilo, Gram positiva, no formadora de esporas e inmóvil. ^{[ 24 ]} Se ha demostrado que C. diphtheriae infecta exclusivamente a humanos. Se cree que los humanos pueden ser el reservorio de este patógeno. Sin embargo, ha habido casos extremadamente raros en los que se ha encontrado C. diphtheriae en animales. Estas infecciones solo fueron toxigénicas en dos perros y dos caballos. ^{[ 25 ]}

La enfermedad se presenta principalmente en regiones tropicales y países en desarrollo . Las personas inmunocomprometidas, los adultos con vacunación incompleta y los niños no vacunados corren mayor riesgo de contraer difteria. La transmisión se produce por contacto directo entre personas a través de gotitas respiratorias (al toser o estornudar). Con menor frecuencia, también puede transmitirse al tocar heridas abiertas o superficies contaminadas. Durante el curso típico de la enfermedad, la zona del cuerpo más afectada es la parte superior del tracto respiratorio. Se acumula una capa espesa y grisácea en la nasofaringe, lo que dificulta la respiración y la deglución. La enfermedad sigue siendo contagiosa durante al menos dos semanas después de la desaparición de los síntomas, pero se sabe que puede durar hasta un mes. ^{[ 26 ]}

Las vías de entrada más comunes para C. diphtheriae son la nariz, las amígdalas y la garganta. Las personas que padecen la enfermedad pueden experimentar dolor de garganta, debilidad, fiebre e inflamación de las glándulas. Esto podría causar síntomas aún más peligrosos, como dificultad para respirar. ^{[ 27 ]} Si no se trata, la toxina diftérica puede entrar en el torrente sanguíneo, causando daño a los riñones, los nervios y el corazón. Las complicaciones extremadamente raras incluyen asfixia y parálisis parcial. Una vacuna, DTaP , previene eficazmente la enfermedad y es obligatoria en los Estados Unidos para participar en la educación pública y en algunas profesiones (con excepciones). ^{[ 7 ]}

El primer paso de la infección por C. diphtheriae implica que la bacteria toxigénica coloniza una capa mucosa. En niños pequeños, esto suele ocurrir en la mucosa del tracto respiratorio superior. En adultos, la infección se limita principalmente a la región amigdalina. Algunos sitios de infección inusuales incluyen el corazón, la laringe, la tráquea, los bronquios y las áreas anteriores de la boca, incluyendo la mucosa bucal, los labios, la lengua y el paladar duro y blando. ^{[ 28 ]} La bacteria tiene varios factores de virulencia que la ayudan a localizarse en áreas del tracto respiratorio, muchos de los cuales aún no se comprenden completamente, ya que la difteria no afecta a muchos huéspedes modelo como los ratones. Un factor de virulencia común que se ha estudiado in vitro es DIP0733, una proteína multifuncional que ha demostrado tener un papel en la adhesión bacteriana a las células del huésped y cualidades de unión a fibrogenos. En experimentos con cepas mutantes de C. diphtheriae , la adhesión y la infiltración epitelial disminuyeron significativamente. La capacidad de unirse a matrices extracelulares ayuda a las bacterias a evitar ser detectadas por el sistema inmunitario del cuerpo. ^{[ 29 ]}

La lesión diftérica suele estar cubierta por una pseudomembrana compuesta de fibrina, células bacterianas y células inflamatorias. La toxina diftérica puede ser escindida proteolíticamente en dos fragmentos: un fragmento N-terminal A (dominio catalítico) y un fragmento B (dominio transmembrana y de unión al receptor). El fragmento A cataliza la ADP-ribosilación dependiente de NAD+ del factor de elongación 2, inhibiendo así la síntesis de proteínas en las células eucariotas. El fragmento B se une al receptor de la superficie celular y facilita la liberación del fragmento A al citosol. ^{[ 28 ]}

Una vez que las bacterias se localizan en un área, comienzan a multiplicarse y crean la pseudomembrana inflamatoria. En personas con difteria de las fauces, la pseudomembrana suele crecer sobre las amígdalas y las estructuras accesorias, la úvula, el paladar blando y, posiblemente, la nasofaringe. En la difteria de las vías respiratorias superiores, la pseudomembrana puede crecer en la faringe, la laringe, la tráquea y los bronquios/bronquiolos. La pseudomembrana comienza siendo de color blanco y luego se vuelve grisácea y dura debido al epitelio necrótico. ^{[ 28 ]}

La formación de pseudomembranas en la tráquea o los bronquios disminuirá la eficiencia del flujo de aire. Con el tiempo, la tasa de difusión en los alvéolos disminuye debido al menor flujo de aire y reduce la presión parcial de oxígeno en la circulación sistémica, lo que puede causar cianosis y asfixia. ^{[ 28 ]}

El modo de transmisión es el contacto de persona a persona a través de gotitas respiratorias (es decir, al toser o estornudar) y, con menos frecuencia, al tocar heridas abiertas o superficies contaminadas. ^{[ 15 ]}

La vacuna DTaP previene eficazmente la enfermedad y es obligatoria en Estados Unidos para participar en la educación pública y en algunas profesiones (con ciertas excepciones).

La invención de la vacuna toxoide, que protege contra la Corynebacterium diphtheriae , provocó un cambio drástico en la tasa de infección de la bacteria en Estados Unidos. Aunque la vacuna se elaboró ​​por primera vez a principios del siglo XIX, no se generalizó su acceso hasta principios de la década de 1910. Según la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES), el 80 % de las personas de entre 12 y 19 años eran inmunes a la difteria gracias al amplio uso de la vacuna en Estados Unidos. ^{[ 30 ]}

El diagnóstico de la difteria respiratoria por C. diphtheriae se basa en la presentación clínica, mientras que la difteria no respiratoria puede no sospecharse clínicamente, por lo que las pruebas de laboratorio son más importantes. El cultivo es la prueba más precisa para confirmar o descartar la presencia de toxinas diftéricas. La prueba se realiza tomando una muestra de la zona posiblemente infectada, así como de cualquier lesión o llaga. ^{[ 31 ]}

Cuando una cepa toxigénica de Corynebacterium diphtheriae infecta el cuerpo humano, libera toxinas dañinas, especialmente en la garganta. Se utilizan antitoxinas para prevenir daños mayores. También se utilizan antibióticos para combatir la infección. Los antibióticos típicos que se usan contra la difteria incluyen penicilina o eritromicina. Las personas infectadas con difteria deben permanecer en cuarentena durante al menos 48 horas después de que se les receten antibióticos. Para confirmar que la persona ya no es contagiosa, se realizan pruebas para asegurar que la bacteria haya sido eliminada. Posteriormente, se vacuna a las personas para prevenir una mayor transmisión de la enfermedad. ^{[ 32 ]}

El uso generalizado de la vacuna contra la difteria redujo drásticamente la tasa de infección y permite la prevención primaria de la enfermedad. La mayoría de las personas reciben una vacuna triple que ofrece protección contra la difteria, el tétanos y la tos ferina, conocida comúnmente como vacuna DTaP o Tdap. La vacuna DTaP se administra a niños, mientras que la vacuna Tdap se administra a adolescentes y adultos. ^{[ 11 ]}

En Estados Unidos, se recomienda la vacuna DTaP para padres de bebés, que generalmente consta de una serie de cinco dosis. Estas vacunas se inyectan en el brazo o el muslo y se administran cuando el bebé tiene 2 meses, 4 meses, 6 meses, entre 15 y 18 meses y luego entre 4 y 6 años de edad. ^{[ 11 ]}

Entre los posibles efectos secundarios asociados a la vacuna contra la difteria se incluyen fiebre leve, irritabilidad, somnolencia o sensibilidad en el lugar de la inyección. Aunque es poco frecuente, la vacuna DTaP puede provocar una reacción alérgica que cause urticaria o sarpullido a los pocos minutos de su administración. ^{[ 11 ]}

El genoma de C. diphtheriae consta de un único cromosoma circular de 2,5 Mbp, sin plásmidos . ^{[ 33 ]} Su genoma muestra un sesgo composicional extremo , siendo notablemente mayor en G+C cerca del origen que en el extremo. ^{[ 27 ]}

El genoma de Corynebacterium diphtheriae es un único cromosoma circular sin plásmidos. Estos cromosomas presentan un alto contenido de G+C, lo que contribuye a su elevada diversidad genética. El alto contenido de guanina y citosina no es constante en todo el genoma de la bacteria. Existe un término de replicación alrededor de la región de ~740 kb que provoca una disminución en el contenido de G+C. En otras bacterias, es frecuente observar que el contenido de G+C disminuye cerca del término, pero C. diphtheriae posee un genoma considerablemente robusto que presenta este fenómeno. La replicación cromosómica es uno de los mecanismos por los que esto ocurre en este genoma. ^{[ 27 ]}

• difteria cutánea
• vacuna contra la difteria

• CoryneRegNet — Base de datos de factores de transcripción y redes reguladoras de Corynebacterium
• genoma de Corynebacterium diphtheriae
• Cepa tipo de Corynebacterium diphtheriae en Bac Dive – la base de datos de metadatos de diversidad bacteriana