Dactinomicina

La dactinomicina , también conocida como actinomicina D , es un medicamento quimioterápico utilizado para tratar varios tipos de cáncer . ^{[ 2 ]} Esto incluye el tumor de Wilms , el rabdomiosarcoma , el sarcoma de Ewing , la neoplasia trofoblástica , el cáncer testicular y ciertos tipos de cáncer de ovario . ^{[ 2 ]} Se administra mediante inyección intravenosa . ^{[ 2 ]}

La mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. ^{[ 2 ]} Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , vómitos, úlceras bucales, caída del cabello, problemas hepáticos , infecciones y dolores musculares. ^{[ 2 ]} Otros efectos secundarios graves incluyen cánceres futuros, reacciones alérgicas y muerte tisular si ocurre extravasación. ^{[ 2 ]} El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. ^{[ 2 ]} La dactinomicina pertenece a la familia de antibióticos citotóxicos . ^{[ 3 ]} Se cree que actúa bloqueando la creación de ARN . ^{[ 2 ]}

La dactinomicina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1964. ^{[ 2 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud de 2023. ^{[ 4 ]}

La actinomicina es un líquido transparente y amarillento que se administra por vía intravenosa y se usa con mayor frecuencia en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, entre ellos:

• Neoplasia trofoblástica gestacional ^{[ 5 ]}
• Tumor de Wilms ^{[ 6 ]}
• Rabdomiosarcoma ^{[ 7 ]}
• Sarcoma de Ewing ^{[ 8 ]}
• Luna hidatiforme maligna ^{[ 9 ]}

A veces se combina con otros fármacos en regímenes de quimioterapia , como el régimen VAC (con vincristina y ciclofosfamida ) para el tratamiento del rabdomiosarcoma y el sarcoma de Ewing. ^{[ 10 ]}

También se utiliza como radiosensibilizador en combinación con radioterapias , ^{[ 11 ]} ya que puede aumentar la radiosensibilidad de las células tumorales al inhibir la reparación del daño por radiación subletal y retrasar la aparición de la hiperplasia compensatoria que se produce tras la irradiación. ^{[ 12 ]}

Las reacciones adversas más comunes a este medicamento incluyen supresión de la médula ósea , fatiga , caída del cabello , úlceras bucales , pérdida del apetito y diarrea . La actinomicina es vesicante si se produce extravasación .

En biología celular , se ha demostrado que la actinomicina D tiene la capacidad de inhibir la transcripción . La actinomicina D lo hace uniéndose al ADN en el complejo de iniciación de la transcripción e impidiendo la elongación de la cadena de ARN por la ARN polimerasa . ^{[ 13 ]}

La actinomicina D fue el primer antibiótico que demostró tener actividad anticancerígena. [ ^{14 ] Fue} aislada por primera vez por Selman Waksman y su colaborador H. Boyd Woodruff en 1940, ^{[ 15 ]} utilizando productos de fermentación de Streptomyces . ^{[ 16 ]} Fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 10 de diciembre de 1964, ^{[ 17 ]} y lanzada por Merck Sharp and Dohme bajo el nombre comercial Cosmegen.

Debido a que la actinomicina puede unirse a las cadenas dobles de ADN, también puede interferir con la replicación del ADN , aunque otros productos químicos como la hidroxiurea son más adecuados para su uso en el laboratorio como inhibidores de la síntesis de ADN.

La actinomicina D y su derivado fluorescente , la 7-aminoactinomicina D (7-AAD), se utilizan como colorantes en microscopía y citometría de flujo . La afinidad de estos colorantes/compuestos por las regiones ricas en GC de las cadenas de ADN los convierte en excelentes marcadores de ADN. La 7-AAD se une al ADN monocatenario; por lo tanto, es una herramienta útil para determinar la apoptosis y distinguir entre células muertas y vivas. ^{[ 18 ]}

La actinomicina D está compuesta por un cromóforo fenoxazinona central unido a dos péptidos cíclicos idénticos y fue caracterizada estructuralmente por primera vez mediante análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) en 1982. ^{[ 19 ]} La biosíntesis de la actinomicina D ha sido objeto de investigación desde su descubrimiento; los primeros experimentos de alimentación por fermentación revelaron las funciones tanto del triptófano como del D-glutamato como sustratos precursores, ^{[ 20 ] [ 19 ]} y los experimentos de mutagénesis de cepas demostraron que una enzima fenoxazinona sintasa podría ser responsable del acoplamiento de dos fragmentos de ácido 4-metil-3-hidroxiantranílico (4-MHA) en la estructura fenoxazinona final. ^{[ 21 ]} Se demostró que el sustrato 4-MHA se produce a partir del triptófano mediante la acción de enzimas como la triptófano dioxigenasa , la quinurenina formamidasa , la quinurenina hidroxilasa , la hidroxiquinurenasa y la metiltransferasa . ^{[ 22 ] [ 23 ]}

Los primeros experimentos dilucidaron la presencia de sintetasas de péptidos no ribosomales, ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} y los experimentos posteriores de purificación y expresión heteróloga ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 28 ] [ 29 ]} mostraron que los genes acmD y acmA son responsables de la activación del 4-MHA, que luego sufre elongación de cadena a través de la acción de los genes acmB y acmC . En total, la línea de ensamblaje de NRPS está compuesta por veintidós módulos, incluyendo dos de cada uno de los dominios de epimerasa y metilasa . ^{[ 30 ] [ 23 ]} La secuenciación reciente del grupo de genes de actinomicina D en Streptomyces chrysomallus mostró que los cuatro genes NRPS estaban rodeados a ambos lados por los dos grupos de genes involucrados en la vía de la quinurenina, bien estudiada y responsable de la producción de 4-MHA a partir de triptófano, con nueve parálogos identificados entre los dos grupos. ^{[ 23 ]}

• Dactinomicina . Portal de información farmacológica . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 5 de julio de 2016.