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Subunidad I de la citocromo c oxidasa

Localización del gen MT-CO1 en el genoma mitocondrial humano. MT-CO1 es uno de los tres genes mitocondriales de la subunidad de la citocromo c oxidasa (recuadros naranjas). La c...

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Localización del gen MT-CO1 en el genoma mitocondrial humano. MT-CO1 es uno de los tres genes mitocondriales de la subunidad de la citocromo c oxidasa (recuadros naranjas).

La citocromo c oxidasa I ( COX1 ), también conocida como citocromo c oxidasa I codificada mitocondrialmente ( MT-CO1 ), es una proteína codificada por el gen MT-CO1 en eucariotas . [ 6 ] Este gen también se denomina COX1 , CO1 o COI . [ 7 ] La ​​citocromo c oxidasa I es la subunidad principal del complejo citocromo c oxidasa . En humanos, las mutaciones en MT-CO1 se han asociado con la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la anemia sideroblástica idiopática adquirida , la deficiencia del complejo IV , el cáncer colorrectal , la sordera neurosensorial y la mioglobinuria recurrente . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Estructura

En los humanos, el gen MT-CO1 se localiza entre los pares de nucleótidos 5904 y 7444 en la sección pesada (H) rica en guanina del ADN mitocondrial . El producto génico es una proteína de 57 kDa compuesta por 513 aminoácidos . [ 11 ] [ 12 ]

Función

La subunidad I de la citocromo c oxidasa (CO1 o MT-CO1) es una de las tres subunidades codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt) (MT-CO1, MT-CO2 , MT-CO3 ) de la citocromo c oxidasa , también conocida como complejo IV . La citocromo c oxidasa ( EC 1.9.3.1 ) es una enzima clave en el metabolismo aeróbico. Es la tercera y última enzima de la cadena de transporte de electrones de la fosforilación oxidativa mitocondrial . [ 6 ]

Las oxidasas hemo-cobre de bombeo de protones representan las enzimas terminales de transferencia de energía de las cadenas respiratorias en procariotas y eucariotas . El centro binuclear CuB-hemo a3 (o hemo o), asociado con la subunidad más grande I de las oxidasas de citocromo c y ubiquinol ( EC 1.10.3.10 ), está directamente involucrado en el acoplamiento entre la reducción de dioxígeno y el bombeo de protones. [ 13 ] [ 14 ] Algunas oxidasas terminales generan un gradiente de protones transmembrana a través de la membrana plasmática (procariotas) o la membrana interna mitocondrial (eucariotas).

El complejo enzimático consta de 3-4 subunidades (procariotas) hasta 13 polipéptidos (mamíferos), de los cuales solo la subunidad catalítica (equivalente a la subunidad I de mamíferos (COI)) se encuentra en todas las oxidasas respiratorias de hemo-cobre. La presencia de un centro bimetálico (formado por un hemo de alto espín y cobre B), así como un hemo de bajo espín, ambos ligados a seis residuos de histidina conservados cerca del lado externo de cuatro segmentos transmembrana dentro de COI, es común a todos los miembros de la familia. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] A diferencia de los eucariotas, la cadena respiratoria de los procariotas se ramifica en múltiples oxidasas terminales. Los complejos enzimáticos varían en la composición de hemo y cobre, el tipo de sustrato y la afinidad por el sustrato. Las diferentes oxidasas respiratorias permiten a las células personalizar sus sistemas respiratorios de acuerdo con una variedad de condiciones ambientales de crecimiento. [ 13 ]

Se ha demostrado que la quinol oxidasa eubacteriana deriva de la citocromo c oxidasa en bacterias Gram positivas y que la quinol oxidasa arqueobacteriana tiene un origen independiente. Numerosas evidencias sugieren que Pseudomonadota (también conocida como proteobacteria o bacteria púrpura) adquirió la quinol oxidasa mediante transferencia horizontal de genes de bacterias Gram positivas . [ 13 ]

Una óxido nítrico reductasa relacionada ( EC 1.7.99.7 ) existe en especies desnitrificantes de arqueas y eubacterias y es un heterodímero de citocromos b y c. El metosulfato de fenazina puede actuar como aceptor. Se ha sugerido que las subunidades catalíticas de la citocromo c oxidasa evolucionaron a partir de antiguas óxido nítrico reductasas que podían reducir tanto nitrógeno como oxígeno. [ 18 ] [ 19 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen en humanos están asociadas con la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), anemia sideroblástica idiopática adquirida , deficiencia del complejo IV , cáncer colorrectal , sordera neurosensorial y mioglobinuria recurrente . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

La LHON, correlacionada con mutaciones en MT-CO1 , se caracteriza por disfunción del nervio óptico , que causa pérdida de visión central subaguda o aguda . Algunos pacientes pueden presentar defectos de conducción neurológica o cardíaca . Debido a que esta enfermedad es el resultado de mutaciones del ADN mitocondrial que afectan a los complejos de la cadena respiratoria , se hereda por vía materna . [ 20 ] [ 9 ] [ 10 ]

Anemia sideroblástica idiopática adquirida

MT-CO1 podría estar implicado en el desarrollo de la anemia sideroblástica idiopática adquirida. Las mutaciones en el ADN mitocondrial pueden causar disfunción de la cadena respiratoria, impidiendo la reducción del hierro férrico a hierro ferroso , que es necesario para el paso final de la biosíntesis mitocondrial del hemo . El resultado es una acumulación de hierro férrico en las mitocondrias y una producción insuficiente de hemo. [ 21 ] [ 22 ] [ 9 ] [ 10 ]

Deficiencia del complejo IV mitocondrial (MT-C4D)

Las mutaciones en este gen pueden causar deficiencia del Complejo IV mitocondrial, una enfermedad de la cadena respiratoria mitocondrial que presenta una amplia variedad de manifestaciones clínicas, desde miopatía aislada hasta una enfermedad multisistémica grave que afecta a múltiples órganos y tejidos. Los síntomas pueden incluir disfunción hepática y hepatomegalia , hipotonía , debilidad muscular , intolerancia al ejercicio , retraso en el desarrollo motor , retraso mental , retraso del desarrollo y miocardiopatía hipertrófica . En algunos pacientes, la miocardiopatía hipertrófica es fatal en la etapa neonatal . Otros individuos afectados pueden manifestar la enfermedad de Leigh . [ 23 ] [ 24 ] [ 9 ] [ 10 ]

Cáncer colorrectal (CCR)

Las mutaciones del gen MT-CO1 desempeñan un papel en el cáncer colorrectal, una enfermedad muy compleja que presenta lesiones malignas en las paredes internas del colon y el recto . Numerosas alteraciones genéticas de este tipo suelen estar implicadas en la progresión del adenoma , o lesiones premalignas , a adenocarcinoma invasivo . La colitis ulcerosa crónica , los pólipos de colon y los antecedentes familiares son factores de riesgo para el cáncer colorrectal. [ 25 ] [ 26 ] [ 9 ] [ 10 ]

Mioglobinuria mitocondrial recurrente (RM-MT)

La RM-MT es una enfermedad que se caracteriza por ataques recurrentes de rabdomiólisis (necrosis o desintegración del músculo esquelético) asociados con dolor y debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, baja capacidad muscular para la fosforilación oxidativa y, posteriormente, excreción de mioglobina en la orina. Se ha asociado con miopatía mitocondrial. Una mutación G5920A y una mutación sin sentido heteroplásmica G6708A se han asociado con deficiencia de COX y RM-MT. [ 27 ] [ 28 ] [ 9 ] [ 10 ]

Sordera neurosensorial mitocondrial (DFNM)

La DFNM es una forma de sordera no sindrómica con herencia materna . Los individuos afectados presentan una pérdida auditiva neurosensorial progresiva y poslingüística que afecta a las frecuencias altas. La mutación A1555G se ha asociado con esta enfermedad. [ 29 ] [ 9 ] [ 10 ]

Subfamilias

Uso en la identificación genética mediante códigos de barras

MT-CO1 es un gen que se usa frecuentemente como código de barras de ADN para identificar especies animales. La secuencia del gen MT-CO1 es adecuada para esta función porque su tasa de mutación suele ser lo suficientemente rápida como para distinguir especies estrechamente relacionadas y también porque su secuencia se conserva entre individuos de la misma especie. Contrariamente a la principal objeción planteada por los escépticos, quienes argumentan que las diferencias en la secuencia de MT-CO1 son demasiado pequeñas para detectarse entre especies estrechamente relacionadas, se suele detectar una divergencia de secuencia superior al 2 % entre especies animales estrechamente relacionadas, [ 30 ] lo que sugiere que el código de barras es efectivo para la mayoría de los animales. Sin embargo, en la mayoría, si no en todas , las plantas con semillas , la tasa de evolución de MT-CO1 es muy lenta. También se ha sugerido que MT-CO1 podría ser un gen mejor para la identificación genética de hongos del suelo mediante códigos de barras de ADN que ITS (la región genética más utilizada para la identificación genética micológica). [ 31 ]

MT-COI (= CCOI) en criptas colónicas

Criptas colónicas ( glándulas intestinales ) en cuatro secciones de tejido. Las células se tiñeron mediante inmunohistoquímica para mostrar un color marrón anaranjado si producen la proteína mitocondrial citocromo c oxidasa subunidad I (CCOI, sinónimo de MT-COI), y los núcleos de las células (ubicados en los bordes externos de las células que recubren las paredes de las criptas) se tiñeron de azul grisáceo con hematoxilina . Los paneles A y B se cortaron transversalmente a los ejes longitudinales de las criptas, y los paneles C y D se cortaron paralelamente a los ejes longitudinales de las criptas. En el panel A, la barra muestra 100 μm y permite estimar la frecuencia de criptas en el epitelio colónico. El panel B incluye tres criptas en sección transversal, cada una con un segmento deficiente en la expresión de MT-COI y al menos una cripta, en el lado derecho, que se está dividiendo en dos criptas. El panel C muestra, en el lado izquierdo, una cripta que se divide en dos. El panel D muestra pequeños grupos típicos de dos y tres criptas deficientes en MT-COI (la barra indica 50 μm). Las imágenes se obtuvieron a partir de fotomicrografías originales, pero los paneles A, B y D también se incluyeron en un artículo [ 32 ] y las ilustraciones se publicaron bajo la licencia Creative Commons Atribución-No Comercial, que permite su reutilización.

La proteína MT-COI, también conocida como CCOI, se expresa normalmente en niveles elevados en el citoplasma de las criptas colónicas del intestino grueso humano (colon). Sin embargo, la MT-COI se pierde con frecuencia en las criptas colónicas con la edad en los humanos y también suele estar ausente en defectos de campo que dan lugar a cánceres de colon, así como en porciones de cánceres de colon. [ 32 ]

La superficie interna epitelial del colon está marcada por invaginaciones, las criptas colónicas. Estas criptas tienen forma de tubos de ensayo microscópicos de paredes gruesas con un orificio central a lo largo de su longitud (la luz de la cripta ). En esta sección se muestran cuatro cortes de tejido: dos transversales al eje longitudinal de las criptas y dos paralelos a dicho eje.

La mayoría de las criptas colónicas humanas en las imágenes tienen una alta expresión de MT-COI teñido de marrón anaranjado. Sin embargo, en algunas criptas colónicas todas las células carecen de MT-COI y aparecen mayoritariamente blancas, siendo su color principal la tinción azul grisácea de los núcleos en las paredes externas de las criptas. Greaves et al. [ 25 ] demostraron que las deficiencias de MT-COI en las criptas colónicas se deben a mutaciones en el gen MT-COI. Como se observa en el panel B, una porción de las células madre de tres criptas parece tener una mutación en MT-COI, de modo que entre el 40 % y el 50 % de las células derivadas de esas células madre forman un segmento blanco en el área de corte transversal.

En humanos, el porcentaje de criptas colónicas deficientes en MT-COI es inferior al 1% antes de los 40 años, pero luego aumenta linealmente con la edad. [ 32 ] En promedio, el porcentaje de criptas colónicas deficientes en MT-COI alcanza el 18% en mujeres y el 23% en hombres a los 80-84 años. [ 32 ] Los tumores de colon suelen surgir en un campo de criptas que contiene un gran grupo (hasta 410) de criptas deficientes en MT-COI. En los cánceres de colon, hasta el 80% de las células tumorales pueden ser deficientes en MT-COI. [ 32 ]

Como se observa en los paneles C y D, las criptas tienen entre 75 y 110 células de longitud. La circunferencia promedio de una cripta es de 23 células. [ 33 ] Según estas mediciones, las criptas contienen entre 1725 y 2530 células. Otro informe indicó un rango de 1500 a 4900 células por cripta colónica. [ 34 ]

La presencia frecuente de criptas con una pérdida casi completa de MT-COI en sus 1700 a 5000 células sugiere un proceso de selección natural. Sin embargo, también se ha demostrado que una deficiencia en una cripta específica, debido a una mutación inicial del ADN mitocondrial, puede ocurrir ocasionalmente mediante un proceso estocástico. [ 35 ] [ 36 ] No obstante, la frecuente aparición de deficiencia de MT-COI en muchas criptas del epitelio del colon indica que la ausencia de MT-COI probablemente confiere una ventaja selectiva.

El gen MT-COI está codificado por el cromosoma mitocondrial . La mayoría de las mitocondrias tienen múltiples copias de este cromosoma, generalmente entre 2 y 6 por mitocondria. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Si se produce una mutación en el gen MT-COI de un cromosoma mitocondrial, puede haber una segregación aleatoria de los cromosomas durante la fisión mitocondrial para generar nuevas mitocondrias. Esto puede dar lugar a una mitocondria con cromosomas mutados en MT-COI, ya sea de forma primaria o exclusiva.

Una mitocondria con cromosomas mutados en gran medida por MT-COI necesitaría tener un sesgo de selección positiva para convertirse frecuentemente en el tipo principal de mitocondria en una célula (una célula con homoplasmia deficiente en MT-COI ). Hay entre 100 y 700 mitocondrias por célula, dependiendo del tipo de célula. [ 38 ] [ 39 ] Además, hay una renovación bastante rápida de mitocondrias, por lo que una mitocondria con cromosomas mutados por MT-COI y un sesgo de selección positiva podría convertirse rápidamente en el tipo principal de mitocondria en una célula. La vida media promedio de las mitocondrias en ratas, dependiendo del tipo de célula, es entre 9 y 24 días, [ 40 ] y en ratones es de aproximadamente 2 días. [ 41 ] En humanos es probable que la vida media de las mitocondrias también sea cuestión de días a semanas.

Una célula madre en la base de una cripta colónica con una marcada deficiencia de MT-COI podría competir con las otras 4 o 5 células madre para ocupar el nicho de células madre. Si esto ocurre, la cripta colónica presentaría una deficiencia de MT-COI en sus 1700 a 5000 células, como se observa en algunas criptas en los paneles A, B y D de la imagen.

Las criptas del colon pueden reproducirse por fisión, como se observa en el panel C, donde una cripta se divide para formar dos, y en el panel B, donde al menos una cripta parece dividirse. La mayoría de las criptas deficientes en MT-COI se encuentran en grupos (clones) con dos o más criptas deficientes en MT-COI adyacentes entre sí (véase el panel D). [ 32 ] Esto demuestra que a menudo surgen clones de criptas deficientes y, por lo tanto, que probablemente existe un sesgo selectivo positivo que les ha permitido propagarse en el epitelio colónico humano.

No está claro por qué una deficiencia de MT-COI debería tener un sesgo selectivo positivo. Una sugerencia [ 32 ] es que la deficiencia de MT-COI en una mitocondria conduce a una menor producción de oxígeno reactivo (y menos daño oxidativo) y esto proporciona una ventaja selectiva en la competencia con otras mitocondrias dentro de la misma célula para generar homoplasmia para la deficiencia de MT-COI. Otra sugerencia fue que las células con una deficiencia de citocromo c oxidasa son resistentes a la apoptosis y, por lo tanto, tienen más probabilidades de sobrevivir. El vínculo de MT-COI con la apoptosis surge porque la citocromo c oxidasa activa oxida el citocromo c, que luego activa la procaspasa 9, lo que conduce a la apoptosis. [ 42 ] Estos dos factores pueden contribuir a la aparición frecuente de criptas colónicas deficientes en MT-COI con la edad o durante la carcinogénesis en el colon humano.

Interacciones

Dentro del complejo MITRAC (intermediario de ensamblaje de la regulación de la traducción mitocondrial de la citocromo c oxidasa) , la proteína codificada interactúa con COA3 y SMIM20 / MITRAC7 . Esta interacción con SMIM20 estabiliza el MT-CO1 recién sintetizado y previene su degradación prematura . [ 43 ] Además, interactúa con TMEM177 de manera dependiente de COX20 . [ 44 ] [ 9 ] [ 10 ]

Referencias

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Fuentes adicionales

Este artículo incorpora texto de dominio público Pfam e InterPro : IPR000883

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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