Teoría del filamento deslizante

La primera proteína muscular descubierta fue la miosina, por el científico alemán Willy Kühne , quien la extrajo y la nombró en 1864. ^{[ 7 ]} En 1939, el matrimonio ruso formado por Vladimir Alexandrovich Engelhardt y Militsa Nikolaevna Lyubimova descubrió que la miosina tenía una propiedad enzimática (llamada ATPasa ) que puede descomponer el ATP para liberar energía. ^{[ 8 ]} Albert Szent-Györgyi , fisiólogo húngaro, centró su atención en la fisiología muscular tras ganar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1937 por sus trabajos sobre la vitamina C y el ácido fumárico . Demostró en 1942 que el ATP era la fuente de energía para la contracción muscular. Observó que las fibras musculares que contenían miosina B se acortaban en presencia de ATP, pero no con miosina A, experiencia que más tarde describió como «quizás el momento más emocionante de mi vida». ^{[ 9 ]} Con Brunó Ferenc Straub , pronto descubrió que la miosina B estaba asociada con otra proteína, a la que llamaron actina, mientras que la miosina A no lo estaba. Straub purificó la actina en 1942, y Szent-Györgyi purificó la miosina A en 1943. Se hizo evidente que la miosina B era una combinación de miosina A y actina, por lo que la miosina A conservó el nombre original, mientras que renombraron la miosina B como actomiosina. A finales de la década de 1940, el equipo de Szent-Györgyi había postulado con evidencia que la contracción de la actomiosina era equivalente a la contracción muscular en su conjunto. ^{[ 10 ]} Pero la noción fue rechazada en general, incluso por la talla de premios Nobel como Otto Fritz Meyerhof y Archibald Hill , quienes se adhirieron al dogma predominante de que la miosina era una proteína estructural y no una enzima funcional . ^{[ 3 ]} Sin embargo, en una de sus últimas contribuciones a la investigación muscular, Szent-Györgyi demostró que la actomiosina impulsada por ATP era el principio básico de la contracción muscular. ^{[ 11 ]}

Para cuando Hugh Huxley obtuvo su doctorado de la Universidad de Cambridge en 1952 por su investigación sobre la estructura del músculo, Szent-Györgyi había orientado su carrera hacia la investigación del cáncer. ^{[ 12 ]} Huxley fue al laboratorio de Francis O. Schmitt en el Instituto Tecnológico de Massachusetts con una beca postdoctoral en septiembre de 1952, donde se le unió otra becaria postdoctoral inglesa, Jean Hanson, en enero de 1953. Hanson tenía un doctorado en estructura muscular del King's College de Londres de 1951. Huxley había utilizado la difracción de rayos X para especular que las proteínas musculares, en particular la miosina, forman filamentos estructurados que dan origen al sarcómero (un segmento de la fibra muscular). Su objetivo principal era utilizar la microscopía electrónica para estudiar los detalles de esos filamentos como nunca antes se había hecho. Pronto descubrieron y confirmaron la naturaleza filamentosa de las proteínas musculares. La miosina y la actina forman filamentos superpuestos; los filamentos de miosina constituyen principalmente la banda A (la región oscura de un sarcómero), mientras que los filamentos de actina atraviesan tanto la banda A como la banda I (región clara). ^{[ 13 ]} Huxley fue el primero en sugerir la teoría del filamento deslizante en 1953, afirmando:

"...[S]i se postula que el estiramiento del músculo se produce no por una extensión de los filamentos, sino por un proceso en el que los dos conjuntos de filamentos se deslizan [énfasis añadido] uno sobre el otro; entonces la extensibilidad se verá inhibida si la miosina y la actina están unidas entre sí." ^{[ 14 ]}

Más tarde, en 1996, Huxley lamentó no haber incluido a Hanson en la formulación de su teoría porque se basaba en su trabajo en colaboración. ^{[ 15 ]}

Andrew Huxley (sin parentesco) ^{[ 16 ]} , a quien Alan Hodgkin describió como "un mago con aparatos científicos", acababa de descubrir el mecanismo de la transmisión del impulso nervioso ( potencial de acción ) (por el cual él y Hodgkin ganaron más tarde el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1963) en 1949 utilizando su propio diseño de pinza de voltaje , y estaba buscando un colaborador que pudiera diseccionar adecuadamente las fibras musculares. ^{[ 17 ]} Por recomendación de un amigo cercano Robert Stämpfli, el médico alemán Rolf Niedergerke se unió a él en la Universidad de Cambridge en 1952. Para entonces, se dio cuenta de que el microscopio de contraste de fase de uso convencional no era adecuado para las estructuras finas de las fibras musculares, y por lo tanto desarrolló su propio microscopio de interferencia . Entre marzo de 1953 y enero de 1954 llevaron a cabo su investigación. ^{[ 18 ]} Huxley recordó que en ese momento la única persona que había pensado en filamentos deslizantes antes de 1953 fue Dorothy Hodgkin (posteriormente ganadora del Premio Nobel de Química de 1964 ). ^{[ 19 ]} Pasó el verano de 1953 en el Laboratorio de Biología Marina de Woods Hole, Massachusetts , para usar el microscopio electrónico. Allí conoció a Hugh Huxley y Hanson, con quienes compartió datos e información sobre sus trabajos. Se despidieron con el acuerdo de mantenerse en contacto y, cuando lograran su objetivo, publicarían juntos si alguna vez llegaban a conclusiones similares. ^{[ 2 ]}

El primer artículo, escrito por Andrew Huxley y Rolf Niedergerke, se titula "Microscopía de interferencia de fibras musculares vivas". Se basó en su estudio del músculo de rana utilizando un microscopio de interferencia, que Andrew Huxley desarrolló para tal fin. Según ellos: ^{[ 4 ]}

1. Las bandas I están compuestas de filamentos de actina, y las bandas A principalmente de filamentos de miosina; y
2. Durante la contracción, los filamentos de actina se desplazan hacia las bandas A situadas entre los filamentos de miosina.

El segundo artículo, de Hugh Huxley y Jean Hanson, se titula "Cambios en las estrías transversales del músculo durante la contracción y el estiramiento y su interpretación estructural". Es más elaborado y se basó en su estudio del músculo de conejo utilizando microscopios de contraste de fase y electrónicos. Según ellos: ^{[ 20 ]}

1. La columna vertebral de una fibra muscular son los filamentos de actina, que se extienden desde la línea Z hasta un extremo de la zona H, donde se unen a un componente elástico al que denominaron "filamento S".
2. Los filamentos de miosina se extienden desde un extremo de la banda A a través de la zona H hasta el otro extremo de la banda A;
3. Los filamentos de miosina mantienen una longitud relativamente constante durante el estiramiento o la contracción muscular;
4. Si los filamentos de miosina se contraen más allá de la longitud de la banda A, sus extremos se pliegan para formar bandas de contracción;
5. Los filamentos de miosina y actina se encuentran uno al lado del otro en la banda A y, en ausencia de ATP, no forman enlaces cruzados;
6. Durante el estiramiento , solo las bandas I y la zona H aumentan de longitud, mientras que las bandas A permanecen iguales;
7. Durante la contracción , los filamentos de actina se mueven hacia las bandas A y la zona H se llena, reduciendo su estiramiento; las bandas I se acortan; la línea Z entra en contacto con las bandas A; y
8. La posible fuerza impulsora de la contracción son los enlaces actina-miosina, que dependen de la hidrólisis de ATP por parte de la miosina.

Con pruebas sustanciales, Hugh Huxley propuso formalmente el mecanismo de deslizamiento de filamentos, conocido también como modelo de puente cruzado oscilante, teoría del puente cruzado o modelo de puente cruzado. ^{[ 3 ] [ 31 ]} (Él mismo prefería el nombre de "modelo de puente cruzado oscilante" porque, como recordaba, "[el descubrimiento] ocurrió, después de todo, en la década de 1960". ^{[ 2 ]} ) Publicó su teoría en el número del 20 de junio de 1969 de Science bajo el título "El mecanismo de la contracción muscular". ^{[ 32 ]} Según su teoría, el deslizamiento de filamentos se produce por la unión y desunión cíclica de la miosina a los filamentos de actina. La contracción se produce cuando la miosina tira del filamento de actina hacia el centro de la banda A, se desprende de la actina y crea una fuerza (golpe) para unirse a la siguiente molécula de actina. ^{[ 33 ]} Esta idea fue posteriormente demostrada en detalle y se conoce más apropiadamente como el ciclo del puente cruzado . ^{[ 34 ]}