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enfermedad de Cushing

La enfermedad de Cushing es una causa del síndrome de Cushing caracterizado por una mayor secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la hipófisis anterior ( hipercortis...

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La enfermedad de Cushing es una causa del síndrome de Cushing caracterizado por una mayor secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la hipófisis anterior ( hipercortisolismo secundario ). Esto suele ser consecuencia de un adenoma hipofisario (específicamente basofilismo hipofisario) o de una producción excesiva de CRH ( hormona liberadora de corticotropina ) hipotálamo (hipercortisolismo/hipercorticismo terciario) que estimula la síntesis de cortisol por las glándulas suprarrenales . Los adenomas hipofisarios son responsables del 80% del síndrome de Cushing endógeno, [ 3 ] cuando se excluye el síndrome de Cushing causado por corticosteroides administrados exógenamente . La versión equina de esta enfermedad es la disfunción de la pars intermedia de la hipófisis .

Esto no debe confundirse con el síndrome de Cushing ectópico ni con el uso de esteroides exógenos. [ 4 ]

Signos y síntomas

Los síntomas de la enfermedad de Cushing son similares a los observados en otras causas del síndrome de Cushing. [ 5 ] Los pacientes con enfermedad de Cushing suelen presentar uno o más signos y síntomas secundarios a la presencia de exceso de cortisol o ACTH. [ 6 ] Aunque poco común, algunos pacientes con enfermedad de Cushing tienen tumores hipofisarios grandes (macroadenomas). Además de los graves efectos hormonales relacionados con el aumento de los niveles de cortisol en sangre, el tumor grande puede comprimir las estructuras adyacentes. [ 7 ] Estos tumores pueden comprimir los nervios que transmiten información desde los ojos, causando una disminución de la visión periférica. El glaucoma y las cataratas también pueden ocurrir en el síndrome de Cushing. En los niños, los dos síntomas principales son la obesidad y la disminución del crecimiento lineal. [ 8 ]

El diagnóstico clínico debe basarse en la presencia de uno o más de los síntomas que se enumeran a continuación, ya que el síndrome en sí no tiene signos o síntomas verdaderamente patognomónicos . [ 7 ] Los síntomas más comunes observados en pacientes varones son estrías púrpuras , atrofia muscular , osteoporosis y cálculos renales . [ 8 ]

Común

Los signos y síntomas comunes de la enfermedad de Cushing incluyen los siguientes:

  • aumento de peso
  • presión arterial alta [ 9 ]
  • mala memoria a corto plazo
  • irritabilidad
  • crecimiento excesivo de vello (mujeres) [ 3 ]
  • Función inmunológica alterada [ 9 ]
  • cara roja y rojiza
  • Grasa extra alrededor del cuello, "joroba de búfalo"
  • cara de luna
  • fatiga
  • estrías rojas
  • mala concentración
  • menstruación irregular [ 8 ]

Menos común

Los signos y síntomas menos comunes de la enfermedad de Cushing incluyen los siguientes:

  • insomnio
  • infección recurrente
  • piel fina y estrías [ 9 ]
  • moretones fáciles
  • huesos débiles
  • acné
  • calvicie (mujeres)
  • depresión
  • debilidad en la cadera y el hombro
  • hinchazón de pies/piernas
  • diabetes mellitus [ 9 ]
  • disfunción eréctil

Diagnóstico

Algoritmo diagnóstico del síndrome de Cushing sospechado : [ 10 ] ACTH=hormona adrenocorticotrópica. CBG=globulina fijadora de corticosteroides CRH=hormona liberadora de corticotropina DST=prueba de supresión con dexametasona. IPSS=muestreo del seno petroso inferior UFC=cortisol libre urinario. *Existe consenso en que todos los pacientes con lesiones menores de 6 mm de diámetro deben tener IPSS y aquellos con lesiones de ≥10 mm no necesitan IPSS, pero las opiniones de los expertos difieren para lesiones de 6 a 9 mm de diámetro †Esta opción alternativa no tiene un consenso claro y necesita más investigación, y esto se indica con recuadros más oscuros. Los recuadros verdes indican puntos a considerar Los colores más oscuros indican vías de prueba menos validadas.

El diagnóstico se realiza primero diagnosticando el síndrome de Cushing (hipercortisolismo), lo cual puede ser difícil de hacer clínicamente ya que los síntomas más característicos solo se presentan en una minoría de pacientes. [ 11 ] Algunas de las pruebas de diagnóstico bioquímico utilizadas incluyen la prueba de cortisol en saliva y suero sanguíneo, la prueba de cortisol libre en orina de 24 horas (UFC) y la prueba de supresión con dexametasona (DST). Ninguna prueba por sí sola es perfecta y siempre se deben utilizar múltiples pruebas para lograr un diagnóstico adecuado. [ 8 ] El diagnóstico de la enfermedad de Cushing es un proceso multidisciplinario que involucra a médicos, endocrinólogos, radiólogos, cirujanos y patólogos químicos. [ 8 ] A menudo, es difícil diferenciar el verdadero Cushing del pseudo-Cushing (hipercortisolismo no neoplásico). [ 12 ]

análisis de sangre de ACTH

Una vez diagnosticado el síndrome de Cushing, el primer paso para encontrar la causa es medir la concentración plasmática de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Una concentración consistentemente inferior a 1,1 pmol/L se clasifica como independiente de la corticotropina y no conduce a un diagnóstico de enfermedad de Cushing. En tales casos, el siguiente paso es la imagen suprarrenal con TC . [ 13 ] Si las concentraciones plasmáticas de corticotropina son consistentemente superiores a 3,3 pmol/L, entonces es más probable que se trate de un síndrome de Cushing dependiente de la corticotropina. Cualquier valor intermedio debe interpretarse con precaución y se recomienda una prueba de hormona liberadora de corticotropina (CRH) para confirmar la dependencia de la corticotropina. Si se determina el síndrome de Cushing dependiente de la corticotropina, el siguiente paso es distinguir entre la enfermedad de Cushing y el síndrome de corticotropina ectópica. Esto se hace mediante una combinación de técnicas que incluyen CRH, DST de alta dosis, RM hipofisaria y muestreo bilateral del seno petroso inferior (IPSS).

Prueba de supresión con dexametasona

Generalmente se utilizan dos pruebas de supresión con dexametasona (PSD): la prueba nocturna y la prueba de 48 horas. [ 8 ] En ambas pruebas, un nivel de cortisol plasmático superior a 50 nmol/L es indicativo de la enfermedad de Cushing. [ 8 ] Sin embargo, entre el 3 % y el 8 % de los pacientes con enfermedad de Cushing darán negativo debido a la retención de la capacidad de supresión con dexametasona. [ 8 ] En pacientes sin Cushing o sanos, la tasa de falsos positivos es del 30 %. [ 8 ] La PSD de 48 horas es ventajosa, ya que es más específica y puede realizarse en pacientes ambulatorios con la instrucción adecuada. [ 8 ] En la PSD de 48 horas con dosis alta,  se administran 2 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas o una dosis única de 8  mg. [ 8 ] Esta prueba no es necesaria si la PSD de 48 horas con dosis baja ha mostrado una supresión del cortisol superior al 30 %. [ 8 ] Estas pruebas se basan en la sensibilidad a los glucocorticoides de los adenomas hipofisarios en comparación con los tumores no hipofisarios. [ 8 ]

prueba de estimulación con ACTH

Una prueba de estimulación con ACTH que implica la administración de hormona liberadora de corticotropina (CRH) u otro agente puede diferenciar esta afección de la secreción ectópica de ACTH. En un paciente con enfermedad de Cushing, las células tumorales se estimularán para liberar corticotropina y se detectarán niveles elevados de corticotropina en plasma. [ 8 ] Esto rara vez ocurre con el síndrome de corticotropina ectópica y, por lo tanto, es bastante útil para distinguir entre las dos afecciones. [ 8 ] Si es ectópica, los niveles plasmáticos de ACTH y cortisol deberían permanecer sin cambios; si está relacionada con la hipófisis, los niveles de ambos aumentarían. La prueba de CRH utiliza CRH recombinante humana o bovina, que se administra mediante una dosis intravenosa en bolo de 100 μg . La sensibilidad de la prueba de CRH para detectar la enfermedad de Cushing es del 93 % cuando los niveles plasmáticos se miden después de quince y treinta minutos. [ 8 ] Sin embargo, esta prueba se utiliza solo como último recurso debido a su alto costo y complejidad. [ 11 ]

Imágenes

Una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM) de la hipófisis también pueden mostrar el tumor secretor de ACTH, si está presente. Sin embargo, en el 40 % de los pacientes con enfermedad de Cushing, la RM no logra detectar un tumor. [ 8 ] En un estudio de 261 pacientes con enfermedad de Cushing hipofisaria confirmada, solo el 48 % de las lesiones hipofisarias se identificaron mediante RM antes de la cirugía. El tamaño promedio del tumor, tanto de los identificados mediante RM como de los descubiertos durante la cirugía, fue de 6  mm. [ 14 ]

Muestreo del seno petroso inferior

La IPSS (muestreo del seno petroso inferior) o la BIPSS (IPSS bilateral) es una prueba más precisa pero invasiva que se utiliza para diferenciar el síndrome de Cushing hipofisario del ectópico o suprarrenal. [ 15 ] Se requiere una muestra de gradiente de corticotropina mediante BIPSS para confirmar el diagnóstico cuando la resonancia magnética hipofisaria y las pruebas de diagnóstico bioquímico no han sido concluyentes. [ 8 ] Una relación basal central:periférica superior a 2:1, o una relación superior a 3:1 cuando se administra CRH, es indicativa de la enfermedad de Cushing. [ 8 ] Esta prueba ha sido el estándar de oro para distinguir entre la enfermedad de Cushing y el síndrome de corticotropina ectópica, [ 8 ] con una sensibilidad y especificidad del 94 % para la enfermedad de Cushing, [ 11 ] y una tasa muy baja de complicaciones. [ 16 ]

Prueba de cortisol libre en orina

Otra prueba diagnóstica utilizada es la prueba de cortisol libre en orina (UFC), que mide el exceso de cortisol excretado por los riñones en la orina. Los resultados de niveles de cortisol cuatro veces superiores a lo normal probablemente indiquen enfermedad de Cushing. [ 8 ] [ 11 ] Esta prueba debe repetirse tres veces para excluir cualquier período normal de hipercortisolismo. [ 11 ] La prueba UFC tiene una especificidad del 81 % y, por lo tanto, presenta una alta tasa de falsos positivos debido a estados de pseudo-Cushing , apnea del sueño , síndrome de ovario poliquístico , resistencia familiar a los glucocorticoides e hipertiroidismo . [ 11 ]

Prueba de cortisol salival nocturna (medianoche)

La prueba de cortisol salival nocturna o de medianoche ha ganado popularidad debido a su facilidad de recolección y estabilidad a temperatura ambiente, por lo que puede administrarse a pacientes ambulatorios. [ 8 ] La prueba mide el cortisol libre circulante y tiene una sensibilidad y especificidad del 95-98%. [ 8 ] [ 11 ] Esta prueba es especialmente útil para el diagnóstico en niños. [ 8 ]

Tratamiento

Algoritmo de manejo de la enfermedad de Cushing: [ 10 ] DST=prueba de supresión con dexametasona. IPSS=muestreo del seno petroso inferior. ACTH=hormona adrenocorticotrópica. *La cirugía hipofisaria debe ser realizada por un cirujano experimentado. †Ausencia de adenoma con tinción de ACTH. ‡Ver tabla 2 y panel 3 para consideraciones sobre la selección de la terapia médica. §Se requiere monitoreo de por vida para hipopituitarismo y neoplasia secundaria en el campo de radiación. ¶En la dosis máxima tolerada del fármaco.

El tratamiento de primera línea de la enfermedad de Cushing es la resección quirúrgica del adenoma hipofisario secretor de ACTH ; esta cirugía implica la extirpación del tumor mediante cirugía transesfenoidal (TSS). [ 17 ] Hay dos opciones posibles para acceder al seno esfenoidal , incluyendo el abordaje endonasal (a través de la fosa nasal) o el abordaje sublabial (a través de una incisión debajo del labio superior); muchos factores como el tamaño de la fosa nasal, el tamaño de la lesión y las preferencias del cirujano hacen que se seleccione una vía de acceso sobre la otra. [ 18 ] Algunos tumores no contienen un borde discreto entre el tumor y la glándula pituitaria; por lo tanto, puede ser necesario un corte cuidadoso a través de la glándula pituitaria para identificar la ubicación del tumor. [ 19 ] La probabilidad de resección exitosa es mayor en pacientes en los que el tumor se identificó en la cirugía inicial en comparación con los pacientes en los que no se encontró ningún tumor inicialmente; Las tasas de remisión generales en pacientes con microadenomas sometidos a cirugía transesfenoidal oscilan entre el 65 % y el 90 %, mientras que en pacientes con macroadenomas son inferiores al 65 %. [ 19 ] Los pacientes con enfermedad persistente tras la cirugía inicial reciben tratamiento con cirugía hipofisaria repetida en cuanto se evidencia la enfermedad persistente activa; sin embargo, la reintervención tiene una menor tasa de éxito y aumenta el riesgo de insuficiencia hipofisaria. [ 19 ]

La radioterapia hipofisaria es otra opción para el tratamiento de la hipercortisolemia persistente posoperatoria tras una cirugía transesfenoidal fallida . [ 20 ] La radioterapia hipofisaria de haz externo es un tratamiento más eficaz para la enfermedad de Cushing pediátrica en niños, con tasas de curación del 80-88%. El hipopituitarismo, específicamente la deficiencia de hormona del crecimiento, se ha descrito como la única morbilidad tardía más frecuente de este tratamiento; la deficiencia de hormona del crecimiento se ha notificado en el 36% y el 68% de los pacientes sometidos a radioterapia hipofisaria posoperatoria para la enfermedad de Cushing. [ 20 ]

La adrenalectomía bilateral es otro tratamiento que proporciona una reducción inmediata del nivel de cortisol y el control del hipercortisolismo. Sin embargo, requiere información a los pacientes, ya que estos necesitan terapia de reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides de por vida. Una de las principales complicaciones de este tratamiento es la progresión del síndrome de Nelson , causado por un aumento del crecimiento tumoral y la secreción de ACTH después de la adrenalectomía en el 8-29% de los pacientes con enfermedad de Cushing. [ 21 ]

Durante la recuperación postoperatoria, los pacientes recolectan una muestra de orina de 24 horas y una muestra de sangre para detectar el nivel de cortisol con el fin de realizar una prueba de curación; un nivel de cortisol cercano al límite de detección del ensayo corresponde a la curación. Se administra terapia de reemplazo hormonal, como esteroides , a los pacientes debido al síndrome de abstinencia de esteroides. Una vez completada la recolección de muestras de orina y sangre, se les pide a los pacientes que cambien a glucocorticoides, como la prednisona , para disminuir los síntomas asociados con la abstinencia suprarrenal. También se utiliza mitotano [ 22 ].

Se realizó un estudio de 3525 casos de cirugía transesfenoidal (TSS) para la enfermedad de Cushing en una muestra representativa a nivel nacional de hospitales de EE. UU. entre 1993 y 2002, que reveló los siguientes resultados: la tasa de mortalidad intrahospitalaria fue del 0,7 %; la tasa de complicaciones fue del 42,1 %. La diabetes insípida (15 %), las alteraciones de líquidos y electrolitos (12,5 %) y los déficits neurológicos (5,6 %) fueron las complicaciones más frecuentes. Los análisis del estudio muestran que las complicaciones fueron más probables en pacientes con comorbilidades preoperatorias . Los pacientes mayores de 64 años tuvieron mayor probabilidad de presentar un resultado adverso y una estancia hospitalaria prolongada. Las mujeres tuvieron 0,3 veces menos probabilidades de presentar resultados adversos en comparación con los hombres. [ 23 ]

Epidemiología

Los casos de enfermedad de Cushing son raros y se dispone de pocos datos epidemiológicos sobre la enfermedad. Un estudio de 18 años realizado en la población de Vizcaya, España, informó una prevalencia del 0,004% de la enfermedad de Cushing. [ 24 ] La incidencia media de casos recién diagnosticados fue de 2,4 casos por millón de habitantes al año. La enfermedad suele diagnosticarse entre 3 y 6 años después del inicio de la enfermedad. [ 24 ] Varios estudios han demostrado que la enfermedad de Cushing es más prevalente en mujeres que en hombres en una proporción de 3-6:1, respectivamente. [ 25 ] [ 26 ] Además, la mayoría de las mujeres afectadas tenían entre 50 y 60 años. La prevalencia de hipertensión y las anomalías en el metabolismo de la glucosa son importantes predictores de mortalidad y morbilidad en los casos no tratados de la enfermedad. [ 24 ] Se informó que la tasa de mortalidad de la enfermedad de Cushing era del 10-11%, [ 24 ] [ 27 ] y la mayoría de las muertes se debieron a enfermedad vascular. [ 9 ] [ 24 ] Las mujeres de 45 a 70 años tienen una tasa de mortalidad significativamente mayor que los hombres. [ 24 ] Además, la enfermedad muestra un aumento progresivo con el tiempo. Se desconocen las razones de esta tendencia, pero mejores herramientas de diagnóstico y una mayor tasa de incidencia son dos posibles explicaciones. [ 24 ]

Historia

La enfermedad asociada con esta mayor secreción de cortisol fue descrita por el neurocirujano estadounidense Harvey Cushing en 1912 después de que se le presentara un caso único de la enfermedad en 1910 [ 28 ] [ 29 ] una mujer de 23 años llamada Minnie G. cuyos síntomas incluían obesidad dolorosa , amenorrea , hipertricosis (crecimiento anormal del vello), subdesarrollo de características sexuales secundarias, hidrocefalia y tensión cerebral. [ 3 ] Esta combinación de síntomas aún no había sido descrita por ningún trastorno médico en ese momento. [ 3 ] Sin embargo, Cushing estaba seguro de que los síntomas de Minnie se debían a una disfunción de la glándula pituitaria y se asemejaban a los asociados con un tumor suprarrenal . Dada esta convicción y su conocimiento de los tres tipos de células de la hipófisis anterior , Cushing planteó la hipótesis de que si el hiperpituitarismo acidófilo (exceso de secreción de las células acidófilas) causaba acromegalia , entonces un exceso de células basófilas debía estar involucrado en otro trastorno hipofisario que implicaba disfunción sexual ( amenorrea en mujeres y disfunción eréctil en hombres) y podría explicar los síntomas de Minnie. [ 3 ] La evidencia experimental y los informes de casos de Cushing llevaron a su publicación en 1932 sobre el basofilismo hipofisario como causa de la enfermedad de Cushing. En esta publicación, se describieron los síntomas clínicos de la enfermedad, que recibió el nombre de Cushing. [ 30 ] [ 31 ] De los 12 casos con hipercortisolismo descritos en la monografía de Cushing sobre el cuerpo hipofisario, el 67% murió a los pocos años de la aparición de los síntomas, mientras que Minnie G. sobrevivió durante más de 40 años después de la aparición de los síntomas, a pesar de que no recibió ningún tratamiento para un tumor hipofisario. [ 3 ] La prolongada supervivencia hizo que el caso de Minnie fuera único en su momento. La razón de esta supervivencia sigue siendo un misterio, ya que se rechazó la autopsia de Minnie tras su muerte. [ 3 ] Sin embargo, la explicación más probable, propuesta por J. Aidan Carney y basada en evidencia estadística, fue que el adenoma basófilo que Minnie podría haber albergado sufrió un infarto parcial , lo que provocó la regresión de los síntomas. [ 3 ]La otra hipótesis era que Minnie podría haber tenido la enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria ( PPNAD ), que cuando se asocia con el síndrome de Cushing ( complejo de Carney ) puede causar, con poca frecuencia, una regresión espontánea de los síntomas de este último. [ 3 ]

En 1924, el neurólogo soviético Nikolai Itsenko describió dos casos de adenoma hipofisario . La consiguiente secreción excesiva de hormona adrenocorticotrópica provocó la producción de grandes cantidades de cortisol por las glándulas suprarrenales . Debido a este impacto, en algunos países de Europa del Este y Asia se añadió el nombre de Itsenko al nombre de la enfermedad, que ahora se conoce como enfermedad de Itsenko-Kushing.

Referencias

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  30. ↑ Cushing, Harvey (1932). "Los adenomas basófilos de la hipófisis y sus manifestaciones clínicas (basofilismo hipofisario)". Boletín del Hospital Johns Hopkins . 50 : 137–95 .Reimpreso en Cushing H (abril de 1969). " Los adenomas basófilos del cuerpo pituitario" . Ann R Coll Surg Engl . 44 (4): 180–1 . PMC 2387613. PMID 19310569 .  
  31. ↑ "Fallece el Dr. Cushing; Cirujano cerebral, 70 años. Un pionero que alcanzó la fama como fundador de una nueva escuela de neurocirugía. Descubrió una enfermedad que afectaba la hipófisis. Fue un destacado profesor y autor" . The New York Times . 8 de octubre de 1939. Consultado el 21 de marzo de 2010 .

Lecturas adicionales

  • Feelders RA, Pulgar SJ, Kempel A, Pereira AM (septiembre de 2012). "La carga de la enfermedad de Cushing: aspectos clínicos y de calidad de vida relacionada con la salud". Eur J Endocrinol . 167 (3): 311–26 . doi : 10.1530/EJE-11-1095 . hdl : 1765/67809 . PMID 22728347 . 
  • Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, Boguszewski CL, Bronstein MD, Buchfelder M, Carmichael JD, Casanueva FF, Castinetti F, Chanson P, Findling J, Gadelha M, Geer EB, Giustina A, Grossman A, Gurnell M, Ho K, Ioachimescu AG, Kaiser UB, Karavitaki N, Katznelson L, Kelly DF, Lacroix A, McCormack A, Melmed S, Molitch M, Mortini P, Newell-Price J, Nieman L, Pereira AM, Petersenn S, Pivonello R, Raff H, Reincke M, Salvatori R, Scaroni C, Shimon I, Stratakis CA, Swearingen B, Tabarin A, Takahashi Y, Theodoropoulou M, Tsagarakis S, Valassi E, Varlamov EV, Vila G, Wass J, Webb SM, Zatelli MC, Biller BM (diciembre de 2021). "Consenso sobre el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Cushing: una actualización de las guías" . Lancet Diabetes Endocrinol . 9 (12): 847– 875. doi : 10.1016/S2213-8587(21)00235-7 . PMC 8743006. PMID 34687601 .  

  • La diferencia entre la enfermedad de Cushing y otras formas del síndrome de Cushing.