Peptidilprolil isomerasa A

La peptidilprolil isomerasa A (PPIA), también conocida como ciclofilina A (CypA) o rotamasa A, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PPIA en el cromosoma 7. ^{[4] [5] [6]} Como miembro de la familia de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa (PPIasa), esta proteína cataliza la isomerización cis-trans de los enlaces peptídicos imídicos de prolina , lo que le permite regular muchos procesos biológicos, incluida la señalización intracelular , la transcripción , la inflamación y la apoptosis . ^{[4] [7] [8] [9] [10]} Debido a sus diversas funciones, la PPIA se ha visto implicada en una amplia gama de enfermedades inflamatorias , incluidas la aterosclerosis y la artritis , y las infecciones virales . ^{[8] [9] [10]}

La PPIA es una proteína citosólica de 18 kDa y 165 aminoácidos de longitud . ^[11] Al igual que otras ciclofilinas , la PPIA forma una estructura de barril β con un núcleo hidrofóbico. Este barril β está compuesto por ocho hebras β antiparalelas y cubierto por dos hélices α en la parte superior e inferior. ^{[7] [11] [12]} Además, los giros β y los bucles en las hebras contribuyen a la flexibilidad del barril. ^[12] Su sitio activo es un bolsillo hidrofóbico que une péptidos que contienen prolina. La ciclosporina puede unirse a este bolsillo para inhibir la actividad enzimática de la proteína. ^[7]

Este gen codifica un miembro de la familia de las peptidil-prolil cis-trans isomerasas ( PPIasa ). Las PPIasas catalizan la isomerización cis-trans de los enlaces peptídicos imídicos de prolina en oligopéptidos y aceleran el plegamiento de proteínas . ^{[4] [11]} Generalmente, las PPIasas se encuentran en todas las eubacterias y eucariotas , así como en algunas arqueobacterias , y por lo tanto están altamente conservadas. ^{[7] [10]} De las 18 ciclofilinas humanas conocidas, PPIA es la isoenzima expresada de forma más abundante. ^[10] En particular, la PPIA se expresa predominantemente en el núcleo y el citoplasma de la célula, donde participa en la señalización intracelular, el transporte de proteínas y la regulación de la transcripción. ^{[7] [8] [9] [10] [11]} En las células hematopoyéticas, se ha observado la localización subcelular de PPIA desde el núcleo hasta el citoplasma durante la disrupción de microtúbulos dependiente de la quinasa N-terminal c-Jun y de la serina proteasa . Esta localización se ha correlacionado con el arresto G2/M, lo que indica que la función de la PPIasa de la proteína puede estar regulada por la dinámica de los microtúbulos durante el ciclo celular. ^[11] La PPIA también se ha asociado con las mitocondrias . ^[13]

Además, la enzima participa en procesos inflamatorios y apoptóticos en entornos extracelulares. En presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS), las células musculares lisas vasculares (VSMC), los monocitos/macrófagos y las células endoteliales (EC) secretan PPIA para inducir una respuesta inflamatoria y mitigar la lesión tisular. ^{[8] [9] [11] [14]} La PPIA también puede activar la señalización de Akt y NF-κB , lo que resulta en la regulación positiva de Bcl-2 , una proteína antiapoptótica, y así prevenir la apoptosis en EC en respuesta al estrés oxidativo . ^[9] La PPIA también puede regular las vías de señalización de ERK1/2 , JNK , p38 quinasa , Akt e IκB a través de la activación del receptor CD147 . ^[11] La activación mediada por PPIA de las vías de ERK, JNK y p38 quinasa también contribuye a la angiogénesis . ^[11] Además, la PPIA induce la migración y proliferación celular en el músculo liso. ^[8] En el caso de las células T, la PPIA regula la tirosina quinasa ITK específica de las células T tras la estimulación del receptor de células T. ^[10]

La proteína PPIA es un componente apoptótico importante. Durante un proceso embriológico normal , o durante una lesión celular (como una lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante el desarrollo y los procesos del cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen encogimiento celular, formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del ADN y el núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son rápidamente eliminados por los fagocitos , lo que evita una respuesta inflamatoria . ^[15] Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Primero se describió como una "necrosis por encogimiento", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, toda la célula se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares o citoplasmáticos. El aspecto ultraestructural de la necrosis es muy diferente, siendo sus principales características la hinchazón mitocondrial, la rotura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis se produce en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

Como citocina proinflamatoria, la PPIA está muy implicada en enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, incluidas la sepsis , la aterosclerosis y la artritis reumatoide . ^{[8] [9] [10]} Por lo tanto, la focalización terapéutica de la PPIA con inhibidores selectivos puede resultar eficaz para combatir dichas enfermedades y síntomas inflamatorios. ^{[9] [10]} La correlación entre los niveles plasmáticos de PPIA y los síntomas de hiperglucemia también promueve la utilización de la PPIA como un biomarcador de diabetes y enfermedad vascular. ^[8]

Además, la PPIA está involucrada en la hipoxia - isquemia cerebral al contribuir al transporte nuclear de AIF , un factor proapoptótico, en las neuronas. ^[10] Para mantener la integridad de la barrera hematoencefálica y mitigar la lesión cerebral, la PPIA ayuda a reclutar monocitos circulantes y estimula las vías de supervivencia y crecimiento. ^[8] En las células miogénicas cardíacas, se ha observado que las ciclofilinas se activan por el choque térmico y la hipoxia-reoxigenación, así como que forman complejos con las proteínas de choque térmico . Por lo tanto, las ciclofilinas pueden funcionar en la cardioprotección durante la lesión por isquemia-reperfusión .

Actualmente, la expresión de PPIA está altamente correlacionada con la patogénesis del cáncer, pero los mecanismos específicos aún deben dilucidarse. ^{[11] [14]} La sobreexpresión de PPIA se ha asociado con el carcinoma hepatocelular , el cáncer de pulmón , el adenocarcinoma de páncreas , el carcinoma de endometrio , el carcinoma de células escamosas de esófago y el melanoma . ^{[11] [13]}

La proteína también puede interactuar con varias proteínas del VIH , incluidas p55 gag, Vpr y la proteína de la cápside , y se ha demostrado que es necesaria para la formación de viriones infecciosos del VIH . ^{[4] [16]} Como resultado, la PPIA contribuye a enfermedades virales como el SIDA , la hepatitis C , el sarampión y la gripe A. [ ^10]

Se ha demostrado que la peptidilprolil isomerasa A interactúa con:

• Conocimientos técnicos , ^[17]
• CD147 , ^{[8] [11]}
• P53 , ^[10]
• STAT3 , ^[10]

• Ciclofilina
• TRIM5alfa