Ciclotiazolicina

Las ciclotiazomicinas son un grupo de productos naturales , clasificados como tiopéptidos , que son producidos por diversas especies de bacterias del género Streptomyces .

Estos compuestos son péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente (RiPPs), y pueden clasificarse además como tiopéptidos. La estructura general de las ciclotiazomicinas comprende un péptido bicíclico macrocíclico que contiene varios tiazoles y tiazolinas . Se ha informado que las ciclotiazomicinas tienen múltiples efectos inhibidores, que van desde la disminución de la presión arterial hasta la interferencia con la transcripción del ARN; también presentan cierta actividad antibiótica .

La ciclotiazomicina A se aisló por primera vez de Streptomyces sp. NR0516 en 1991. ^{[ 1 ]} La estructura de la ciclotiazomicina A se determinó mediante espectroscopia de RMN y degradación química. ^{[ 2 ]} Previamente, en 1982, se había aislado un compuesto peptídico, el 5102-II, de Streptomyces hygroscopicus 10-22. ^{[ 3 ]} El descubrimiento de los genes responsables de la biosíntesis de la ciclotiazomicina en 2010 demostró que el 5102-II y la ciclotiazomicina A eran el mismo compuesto. ^{[ 4 ]}

Los análogos estructurales ciclotiazomicina B1 y B2 fueron aislados de Streptomyces sp. A307 y resueltos en 2006 con la ayuda de espectrometría de masas de alta resolución y espectroscopia de RMN. ^{[ 5 ]}

Un tercer análogo, la ciclotiazomicina C, fue descubierto en 2014 con la ayuda de minería genómica , reacciones de marcaje por adición nucleofílica 1,4 , espectrometría de masas de alta resolución y espectroscopia de RMN. ^{[ 6 ]}

Las ciclotiazomicinas son péptidos bicíclicos y macrocíclicos que contienen tiazol y que son estructuralmente similares a la tiostreptona y la nosiheptida. ^{[ 2 ]} Formalmente clasificadas como tiopeptidos dentro de la familia más amplia de péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente (RiPPs), las ciclotiazomicinas se biosintetizan inicialmente como péptidos que posteriormente sufren modificaciones químicas, incluyendo macrociclación , aromatización , ciclodeshidratación y deshidrogenación . Las ciclotiazomicinas existen como tres análogos que difieren en dos residuos de aminoácidos en el péptido central. La imagen a continuación indica en rojo las diferencias entre los análogos, así como la secuencia de aminoácidos que da lugar a los compuestos finales.

La estructura de la ciclotiazomicina A se estableció principalmente mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear bidimensional . La ciclotiazomicina A contiene un residuo de dehidroalanina y dos de dehidrohomoalanina dentro de un andamiaje macrocíclico bicíclico compuesto por tiazolinas, tiazoles y una piridina trisustituida . ^{[ 2 ]}

La ciclotiazomicina B y C difieren de la ciclotiazomicina A en los residuos de treonina segundo y tercero de la secuencia central del péptido precursor. En la ciclotiazomicina B, la segunda treonina es una arginina . La ciclotiazomicina B existe como un par de diastereómeros , ciclotiazomicina B1 y ciclotiazomicina B2, que difieren en la configuración de una de sus fracciones de dehidrohomoalanina. La ciclotiazomicina B1 y B2 se interconvierten por isomerización en solución, pero son estables en estado sólido. ^{[ 5 ]}

La ciclotiazomicina C tiene una lisina en lugar del segundo residuo de treonina que se encuentra en la ciclotiazomicina A y un residuo de serina en lugar del tercer residuo de treonina, lo que resulta en una dehidroalanina en lugar de la dehidrohomoalanina observada en la ciclotiazomicina A. ^{[ 6 ]}

La ciclotiazomicina pertenece a una clase de productos naturales que son péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente (RiPPs). Por lo tanto, la ciclotiazomicina se origina a partir de un péptido sintetizado en el ribosoma bacteriano. Una serie de pasos químicos, catalizados por enzimas biosintéticas , transforman el péptido original en el producto natural final (maduro).

El gen que codifica la ciclotiazomicina comienza con un marco de lectura abierto (ORF) corto ctmA ( cltA ). CtmD ( cltB ) codifica una ciclodeshidratasa TOMM "fusionada" que se cree participa en la formación de tiazolinas. Se cree que la enzima codificada por el gen ctmB ( cltC ) cataliza la deshidrogenación de tiazolinas a tiazoles. CtmE y ctmF ( ctlE y cltF ) codifican cada uno una lantipéptido deshidratasa dividida que deshidrata la serina y la treonina a dehidroalanina y deshidrobutirina. Se cree que CtmG ( cltG ) ayuda en la producción de la piridina central. CtmI ( cltD ) codifica una proteína similar a ThiF. CtmH ( cltH ) es un gen regulador de tipo LuxR. Los genes CtmJK no están presentes en los clústeres de ciclotiazomicina A y C; no se conoce su función. Se cree que el gen cltN codifica una enzima implicada en la formación del tioéter terciario; sin embargo, esto no se ha demostrado y cltN no está regulado por ctmH . La deleción de CtmA , ctmD , ctmF y ctmG provoca la desaparición de la ciclotiazomicina A. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 7 ]}

CtmH es un gen regulador de tipo LuxR que ha demostrado regular ctmA - ctmL . ^{[ 7 ]}

Se cree que cada análogo de la ciclotiazomicina interactúa con al menos una diana biológica. Se ha demostrado que la ciclotiazomicina A inhibe la renina plasmática sanguínea, lo que conduce a una disminución de la presión arterial; también exhibe una débil actividad antifúngica. ^{[ 1 ] [ 3 ]} La ciclotiazomicina B muestra actividad inhibitoria contra la ARN polimerasa y se cree que actúa reduciendo la GTPasa dependiente de ribosomas . ^{[ 5 ]} La ciclotiazomicina B también exhibe actividad antifúngica al unirse a la quitina de las paredes celulares , produciendo así una pared celular frágil. ^{[ 8 ]} La ciclotiazomicina C, descubierta recientemente, tiene una función biológica desconocida, pero tanto la ciclotiazomicina B como la C exhiben actividad antibacteriana contra bacterias Gram positivas , incluyendo Bacillus anthracis . ^{[ 6 ]}