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proteasa de cisteína

Las proteasas de cisteína , también conocidas como proteasas de tiol , son enzimas hidrolasas que degradan proteínas . Estas proteasas comparten un mecanismo catalítico común qu...

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Las proteasas de cisteína , también conocidas como proteasas de tiol , son enzimas hidrolasas que degradan proteínas . Estas proteasas comparten un mecanismo catalítico común que involucra un tiol de cisteína nucleofílico en una tríada o díada catalítica. [ 1 ]

Descubierta por Gopal Chunder Roy en 1873, la primera proteasa de cisteína aislada y caracterizada fue la papaína , obtenida de Carica papaya . [ 1 ] Las proteasas de cisteína se encuentran comúnmente en frutas como la papaya , la piña , el higo y el kiwi . La proporción de proteasa tiende a ser mayor cuando la fruta está verde. De hecho, se sabe que el látex de docenas de familias de plantas diferentes contiene proteasas de cisteína. [ 2 ] Las proteasas de cisteína se utilizan como ingrediente en ablandadores de carne.

Clasificación

El sistema de clasificación de proteasas MEROPS reconoce 14 superfamilias, además de varias familias aún sin asignar (a fecha de 2013), cada una de las cuales contiene numerosas familias . Cada superfamilia utiliza la tríada o díada catalítica en un plegamiento proteico diferente , lo que representa una evolución convergente del mecanismo catalítico .

Para las superfamilias , P indica una superfamilia que contiene una mezcla de familias de clases de nucleófilos , y C indica proteasas de cisteína puras. Dentro de cada superfamilia, las familias se designan por su nucleófilo catalítico (C denota proteasas de cisteína).

Mecanismo catalítico

Mecanismo de reacción de la escisión de un enlace peptídico mediada por la proteasa de cisteína.

El primer paso en el mecanismo de reacción mediante el cual las proteasas de cisteína catalizan la hidrólisis de los enlaces peptídicos es la desprotonación de un tiol en el sitio activo de la enzima por un aminoácido adyacente con una cadena lateral básica , generalmente un residuo de histidina . El siguiente paso es el ataque nucleofílico del azufre aniónico de la cisteína desprotonada sobre el carbono carbonílico del sustrato . En este paso, se libera un fragmento del sustrato con un extremo amino , el residuo de histidina en la proteasa se restaura a su forma desprotonada y se forma un intermedio tioéster que une el nuevo extremo carboxilo del sustrato al tiol de la cisteína . Por lo tanto, a veces también se las denomina proteasas de tiol. El enlace tioéster se hidroliza posteriormente para generar una fracción de ácido carboxílico en el fragmento de sustrato restante, mientras se regenera la enzima libre. [ 6 ]

Importancia biológica

Las proteasas de cisteína desempeñan funciones multifacéticas, prácticamente en todos los aspectos de la fisiología y el desarrollo. En las plantas son importantes en el crecimiento y desarrollo y en la acumulación y movilización de proteínas de almacenamiento como en las semillas. Además, están involucradas en vías de señalización y en la respuesta a estrés biótico y abiótico . [ 7 ] En humanos y otros animales, son responsables de la senescencia y la apoptosis (muerte celular programada), respuestas inmunes MHC clase II , procesamiento de prohormonas y remodelación de la matriz extracelular importante para el desarrollo óseo. La capacidad de los macrófagos y otras células para movilizar proteasas de cisteína elastolíticas a sus superficies en condiciones especializadas también puede conducir a una degradación acelerada de colágeno y elastina en sitios de inflamación en enfermedades como la aterosclerosis y el enfisema . [ 8 ] Varios virus (como la polio y la hepatitis C ) expresan todo su genoma como una única poliproteína masiva y utilizan una proteasa para escindirla en unidades funcionales (por ejemplo, la proteasa del virus del grabado del tabaco ).

Regulación

La actividad de las proteasas de cisteína está regulada por algunos mecanismos generales, que incluyen la producción de zimógenos , la expresión selectiva, la modificación del pH, la compartimentalización celular y la regulación de su actividad enzimática por inhibidores endógenos , que aparentemente es el mecanismo más eficiente asociado con la regulación de la actividad de las proteasas de cisteína. [ 6 ]

Las proteasas se sintetizan generalmente como grandes proteínas precursoras llamadas zimógenos , como los precursores de la serina proteasa tripsinógeno y quimotripsinógeno , y el precursor de la aspartato proteasa pepsinógeno . La proteasa se activa mediante la eliminación de un segmento o proteína inhibidora. La activación se produce una vez que la proteasa llega a un compartimento intracelular específico (por ejemplo, el lisosoma ) o a un entorno extracelular (por ejemplo, el estómago ). Este sistema evita que la célula que produce la proteasa sufra daños.

Los inhibidores de proteasa suelen ser proteínas con dominios que se unen al sitio activo de la proteasa o lo bloquean, impidiendo así el acceso del sustrato . En la inhibición competitiva , el inhibidor se une al sitio activo, impidiendo la interacción enzima-sustrato. En la inhibición no competitiva , el inhibidor se une a un sitio alostérico , alterando el sitio activo y haciéndolo inaccesible para el sustrato.

Algunos ejemplos de inhibidores de la proteasa son:

Usos

Productos farmacéuticos potenciales

Actualmente no existe un uso generalizado de proteasas de cisteína como antihelmínticos aprobados y efectivos , pero la investigación sobre el tema es un campo de estudio prometedor. Se ha encontrado que las proteasas de cisteína de plantas aisladas de estas plantas tienen altas actividades proteolíticas que se sabe que digieren las cutículas de nematodos , con muy baja toxicidad. [ 9 ] Se han reportado resultados exitosos contra nematodos como Heligmosomoides bakeri , Trichinella spiralis , Nippostrongylus brasiliensis , Trichuris muris y Ancylostoma ceylanicum ; la tenia Rodentolepis microstoma y el parásito acantocéfalo porcino Macracanthorhynchus hirundinaceus . [ 10 ] Una propiedad útil de las proteasas de cisteína es la resistencia a la digestión ácida, lo que permite una posible administración oral . Proporcionan un mecanismo de acción alternativo a los antihelmínticos actuales y se considera improbable que se desarrolle resistencia, ya que requeriría un cambio completo en la estructura de la cutícula del helminto .

En diversas medicinas tradicionales , los frutos o el látex de la papaya, la piña y el higo se utilizan ampliamente para el tratamiento de infecciones por parásitos intestinales tanto en humanos como en animales de granja .

Otro

Las proteasas de cisteína se utilizan como aditivos alimentarios para el ganado para mejorar la digestibilidad de las proteínas y los aminoácidos. [ 11 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Rawat, Aadish; Roy, Mrinalini; Jyoti, Anupam; Kaushik, Sanket; Verma, Kuldeep; Srivastava, Vijay Kumar (agosto de 2021). " Proteasas de cisteína: combatiendo protozoos parásitos patógenos con enzimas omnipresentes" . Microbiological Research . 249 126784. doi : 10.1016/j.micres.2021.126784 . ISSN 1618-0623 . PMID 33989978. S2CID 234597200 .   
  2. ↑ Domsalla A, Melzig MF (junio de 2008). "Presencia y propiedades de las proteasas en los laticios de las plantas" . Planta Medica . 74 (7): 699– 711. doi : 10.1055/s-2008-1074530 . PMID 18496785 . 
  3. ↑ Mitchel RE, Chaiken IM, Smith EL (julio de 1970). "La secuencia completa de aminoácidos de la papaína. Adiciones y correcciones" . The Journal of Biological Chemistry . 245 (14): 3485–92 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)62954-0 . PMID 5470818 . 
  4. ↑ Sierocka I, Kozlowski LP, Bujnicki JM, Jarmolowski A, Szweykowska-Kulinska Z (junio de 2014). "La expresión génica específica de hembras en la hepática dioica Pellia endiviifolia está regulada por el desarrollo y conectada con la producción de arquegonios" . BMC Plant Biology . 14 : 168. doi : 10.1186/1471-2229-14-168 . PMC 4074843. PMID 24939387 .  
  5. ↑ Sorimachi H, Ohmi S, Emori Y, Kawasaki H, Saido TC, Ohno S, et al. (mayo de 1990). "Un nuevo miembro de la familia de las proteasas de cisteína dependientes de calcio". Biological Chemistry Hoppe-Seyler . 371 Suppl: 171–6 . PMID 2400579 .  
  6. ^ Roy , Mrinalini; Rawat, Aadish; Kaushik, Sanket; Jyoti, Anupam; Srivastava, Vijay Kumar (mayo de 2022). "Inhibidores endógenos de cisteína proteasa en la mayoría de los protozoos parásitos patógenos" . Investigación Microbiológica . 261 127061. doi : 10.1016/j.micres.2022.127061 . PMID 35605309 . S2CID 248741177 .  
  7. ↑ Grudkowska M, Zagdańska B (2004). "Función multifuncional de las proteinasas de cisteína vegetales" . Acta Biochimica Polonica . 51 (3): 609–24 . doi : 10.18388/abp.2004_3547 . PMID 15448724 . 
  8. ↑ Chapman HA, Riese RJ, Shi GP (1997). "Funciones emergentes de las proteasas de cisteína en la biología humana". Annual Review of Physiology . 59 : 63–88 . doi : 10.1146/annurev.physiol.59.1.63 . PMID 9074757 . 
  9. ↑ Stepek G, Behnke JM, Buttle DJ, Duce IR (julio de 2004). "¿Proteinasas de cisteína vegetales naturales como antihelmínticos?". Trends in Parasitology . 20 (7): 322–7 . doi : 10.1016/j.pt.2004.05.003 . PMID 15193563 . 
  10. ↑ Behnke JM, Buttle DJ, Stepek G, Lowe A, Duce IR (septiembre de 2008). "Desarrollo de nuevos antihelmínticos a partir de proteinasas de cisteína de plantas" . Parasites & Vectors . 1 (1): 29. doi : 10.1186/1756-3305-1-29 . PMC 2559997. PMID 18761736 .  
  11. ↑ O'Keefe, Terrence (6 de abril de 2012). "Las enzimas proteasas mejoran la digestibilidad de los aminoácidos" . Wattagnet . Consultado el 6 de enero de 2018 .