Heligmosomoides polygyrus

Heligmosomoides polygyrus es un nematodo intestinal que se encuentra de forma natural en roedores . ^{[ 1 ]} Pertenece a la familia Trychostrongylidae, y los gusanos machos y hembras son morfológicamente distinguibles. ^{[ 2 ]} El parásito tiene un ciclo de vida directo , siendo su forma larvaria la etapa infecciosa. H. polygyrus tiene la capacidad de establecer infecciones crónicas en roedores y alterar las respuestas inmunitarias del huésped. Este nematodo se utiliza ampliamente como modelo de parásito gastrointestinal en estudios inmunológicos, farmacológicos y toxicológicos. ^{[ 3 ]}

El taxón constaba de las siguientes subespecies: ^{[ 4 ]}

• H. polygyrus polygyrus , presente en el Paleártico occidental , infecta a los ratones de bosque del género Apodemus ; no puede infectar a los ratones del género Mus sin la ayuda de potentes inmunosupresores . Los sinónimos N. dubius y H. linstowi se refieren a este grupo.
• H. polygyrus corsicus , que se encuentra en Turquía y Córcega, infecta a Mus.
• H. polygyrus bakeri , presente en ratones domésticos de todo el mundo y en ratones ciervo de Gambel de California. Todas las cepas de laboratorio derivan de una población aislada de un ratón ciervo de Gambel de California en 1950.
• H. polygyrus americanus , encontrado en un topillo de brezal occidental .

En 2006, se propuso que H. p. bakeri fuera una especie independiente, Heligmosomoides bakeri , basándose en evidencia genética. Un artículo de 2010 presenta evidencia tanto genética como fenotípica. H. p. corsicus está más cerca de H. bakeri que de H. polygyrus propiamente dicha según estos dos criterios, pero la subespecie estaba demasiado mal descrita como para ser reclasificada. ^{[ 4 ]} Un artículo de 2023 presenta los genomas completos de ambas especies, mostrando inequívocamente su distancia genética, que asciende a 1 millón de años de evolución separada. ^{[ 5 ]}

Este parásito tiene un ciclo de vida directo sin huéspedes intermedios. El ciclo de vida tarda aproximadamente 13–15 días en completarse. ^{[ 1 ] [ 6 ]} Los ratones infectados expulsan heces que contienen huevos, y el tamaño de los huevos varía entre 70 y 84 micrómetros (μm) de longitud y 37 y 53  μm de ancho. ^{[ 7 ]} Los huevos se desprenden del huésped en la etapa de 8 a 16 células y eclosionan en el ambiente, aproximadamente 24 horas después de pasar a través del huésped. ^{[ 8 ]} Las larvas L1 emergen del huevo y miden de 300–600  μm de longitud. Se pueden ver tres estructuras similares a labios alrededor de una boca rudimentaria. Las larvas L1 mudan a larvas L2 después de 2–3 días; luego comienzan a alimentarse de bacterias en el ambiente. La cutícula de la etapa L1 se afloja de ambos extremos de las larvas, pero permanece laxamente asociada con las larvas L2, convirtiéndose en una vaina externa hasta la infección. Tras 3 días, la larva L2 muda parcialmente y se transforma en la larva L3, que permanece envainada y es la fase infecciosa no alimenticia. Las larvas infecciosas miden entre 480 y 563  μm de longitud.

Los ratones ingieren la fase L3 del parásito y, después de 18 horas, la L3 sin vaina aparece en la luz intestinal . La vaina L1 se desprende tras la ingestión, momento en el que las larvas se acortan ligeramente y miden entre 376 y 540  μm de longitud. Veinticuatro horas después de la ingestión, las larvas invaden la capa mucosa del intestino. Aproximadamente cuatro días después de la ingestión, las L3 mudan a L4 en la submucosa intestinal. A los seis días de la ingestión, se enquistan en la capa muscular del intestino y comienzan a madurar hasta convertirse en parásitos adultos. Para el día 14, los gusanos adultos, machos y hembras, entran en contacto en la luz intestinal, se aparean y producen huevos que se eliminan con las heces, continuando así el ciclo de vida. Los machos adultos están fuertemente enrollados y suelen medir entre 8 y 10  mm de longitud. Las hembras también están fuertemente enrolladas, pero son más grandes, midiendo entre 18 y 21 mm de longitud. Los adultos se caracterizan por una pigmentación de color rojo oscuro, mientras que las larvas de vida libre son mayoritariamente translúcidas.

En infecciones naturales, H. p. polygyrus se encuentra casi ubicuamente dentro de poblaciones de ratones de bosque silvestres ( Apodemus sylvaticus ). En un estudio de poblaciones de ratones de bosque en Oxfordshire , Inglaterra, el 70% de todos los ratones muestreados portaban una infección con H. p. polygyrus , con una carga de infección promedio de aproximadamente 12 gusanos por ratón. ^{[ 9 ]} La intensidad de la infección natural muestra una alta variabilidad en los ratones de bosque, que va desde ninguno hasta 244 gusanos adultos por ratón. Los ratones machos y hembras muestran cargas parasitarias iguales. La presencia del parásito parece correlacionarse positivamente con el peso y la edad del ratón, mostrando un aumento en la prevalencia en ratones más viejos y pesados. La infección también estaba regulada estacionalmente en la población de ratones de bosque, con la mayor prevalencia de infección/intensidad de carga de gusanos ocurriendo a principios de primavera y alcanzando sus valores más bajos a finales de verano/principios de otoño. Esto está inversamente correlacionado con los comportamientos reproductivos típicos del ratón de bosque, donde la población alcanza su pico a finales de verano o principios de otoño, y está en su punto más bajo a principios de primavera. ^{[ 9 ]}

La mayor parte de la investigación sobre H. polygyrus (específicamente H. p. bakeri ) se ha llevado a cabo en el ratón de laboratorio, Mus musculus , ya que se utiliza como modelo de infección por helmintos humanos para el cual existe un espectro de resistencia natural a la infección parasitaria. ^{[ 6 ]}

Tras la infección por H. polygyrus , se generan respuestas inmunitarias innatas y adaptativas del huésped para prevenir el establecimiento del parásito en el intestino. Se activa una fuerte respuesta inmunitaria cicatrizante ( tipo Th2 ) asociada a la patología intestinal. Al igual que en otras infecciones por nematodos, la inmunidad Th2 se centra en eliminar el parásito o confinarlo para minimizar el daño al huésped.

El moco secretado por las células caliciformes del intestino actúa como la primera línea de defensa, por lo que los aumentos en el número de células caliciformes son un cambio observable importante durante la infección por H. p. bakeri . ^{[ 10 ]} Los macrófagos activados a través de las citocinas Th2 juegan un papel importante en la eliminación del parásito al aumentar la motilidad intestinal e inducir fibrosis y curación. ^{[ 11 ]} Estas células inmunes también son importantes en la formación de granulomas . Esta es una respuesta defensiva del huésped para atrapar al parásito y minimizar su daño al intestino. Estas células también juegan un papel en el aumento de las contracciones de la pared intestinal, lo que facilita la expulsión del gusano. ^{[ 6 ]} El bazo , los ganglios linfáticos mesentéricos , las placas de Peyer y los linfocitos de la lámina propia inducen una fuerte respuesta inmune Th2 al producir diferentes citocinas ( Interleucina 3 , IL4 , IL5 , IL9 , IL10 e IL13 ), que son importantes en el control y expulsión de los gusanos. Estas citocinas ayudan a generar células efectoras CD4 T helper 2 necesarias para las respuestas inmunitarias adaptativas contra el parásito. Además, se ha demostrado que las señales coestimuladoras a través de CD80 y CD86 también son importantes para generar una respuesta inmunitaria Th2 y producir inmunoglobulina E (IgE). ^{[ 7 ]} En el brazo humoral de la inmunidad, la IgG1 específica del parásito juega un papel más importante en la protección durante la infección, y se ha demostrado que la IgA tiene un efecto menor. No se ha demostrado que la IgM y la IgE sean importantes en la protección contra H. p. bakeri .

Sin embargo, a pesar de esta impresionante respuesta inmune, H. p. bakeri es capaz de secuestrar la respuesta inmune del huésped, atenuando la respuesta Th2 generada contra sí mismo, lo que resulta en una infección crónica. Esta regulación inmune ocurre a través de una fuerte respuesta de células T reguladoras inducida en el bazo y los ganglios linfáticos mesentéricos del huésped, principalmente involucrando células T reguladoras CD25 ⁺ CD103 ^{+ . [ 12 ]} Otro factor podría ser la producción del inhibidor de liberación de alarmina de H. p. bakeri ( A0A3P7XL18 ), una proteína de dominio Sushi de 26 kDa supresora de IL-33 , que inhibe el procesamiento de IL33 en su forma activa. ^{[ 13 ]} H. p. bakeri también secreta una molécula que es un mimetizador de TGF-β , denominada Hp -TGM ( mimetizador de TGF-β de H. polygyrus , A0A2D1LW19 ). ^{[ 14 ] [ 15 ]} Aunque Hp -TGM no tiene homología estructural con el TGF-β de mamíferos , es igualmente capaz de unirse al complejo receptor de TGF-β y estimular procesos de señalización posteriores. Estos incluyen impulsar la expresión de FOXP3 , el factor de transcripción maestro de las células T reguladoras . Se ha demostrado que Hp -TGM induce poblaciones de células T reguladoras en ratones que tenían mayor estabilidad en presencia de inflamación in vivo . ^{[ 16 ]} Hp -TGM también puede inducir poblaciones de células T reguladoras humanas a partir de células T CD4+ vírgenes y de memoria que eran estables en presencia de inflamación. ^{[ 17 ]} Por lo tanto, Hp -TGM muestra potencial para el desarrollo como una nueva terapia para restablecer la tolerancia inmunológica en enfermedades inflamatorias.

No existen estrategias de prevención formales para el control de H. polygyrus , aunque el parásito es susceptible a varios tratamientos farmacológicos. El tratamiento de un ratón infectado con pamoato de pirantel , ivermectina u otros fármacos antihelmínticos ayuda a eliminar la infección y proporciona inmunidad a la reinfección. ^{[ 6 ]} Además, se puede recolectar un cóctel de antígenos excretorios y secretores de H. p. bakeri y administrarlo a ratones en presencia de alumbre para inducir inmunidad esterilizante antes de la infección. ^{[ 6 ] [ 18 ]}

• Nippostrongylus brasiliensis
• Trichuris muris