DAP3

La proteína ribosómica 28S S29, mitocondrial, también conocida como proteína 3 asociada a la muerte (DAP3), es una proteína que en humanos está codificada por el gen DAP3 en el cromosoma 1. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Este gen codifica una proteína de la subunidad 28S del ribosoma mitocondrial ( mitorribosoma ) y desempeña funciones clave en la traducción , la respiración celular y la apoptosis . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Además, DAP3 está asociada con el desarrollo del cáncer, pero se ha observado que ayuda a algunos cánceres mientras suprime otros. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

El gen DAP3 codifica una proteína de 46 kDa ubicada en la zona inferior de la subunidad mitoribosómica pequeña. ^{[ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Esta proteína contiene un motivo de bucle P que se une al GTP y una secuencia de direccionamiento altamente conservada de 17 residuos responsable de su localización en las mitocondrias. ^{[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} Es interesante que muchos de los sitios de fosforilación en esta proteína estén altamente conservados y agrupados alrededor de motivos de unión a GTP. ^{[ 9 ]}

Se observaron varias variantes de empalme en EST humanos que difieren en gran medida en la región 5' UTR . ^{[ 7 ] [ 14 ]} También se encuentran pseudogenes para este gen en los cromosomas 1 y 2. ^{[ 7 ]}

DAP3 es una proteína de la subunidad 28S de los mitorribosomas y se localiza en la matriz mitocondrial . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Como parte del mitorribosoma, DAP3 participa en la traducción de las 13 proteínas del complejo ETC codificadas en el genoma mitocondrial y, en consecuencia, en la regulación de la respiración celular. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Como miembro de la familia de proteínas asociadas a la muerte ( DAP ), DAP3 también puede encontrarse fuera de las mitocondrias para iniciar la vía apoptótica extrínseca a través de sus interacciones con factores apoptóticos, como el factor de necrosis tumoral alfa , el ligando Fas y el interferón gamma . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} Además, DAP3 interactúa con el factor IPS-1 para activar las caspasas 3, 8 y 9, lo que resulta en un tipo de apoptosis extracelular llamada anoikis . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Además, DAP3 puede contribuir a la apoptosis a través de su mediación de la fragmentación mitocondrial, ya que esta función se extiende a la mediación de la respuesta al estrés oxidativo , la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y, en última instancia, la homeostasis mitocondrial . ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 13 ]} DAP3 es esencial para la vida y su deleción en embriones es letal. ^{[ 14 ]} No obstante, DAP3 y su actividad apoptótica pueden ser inhibidas por la fosforilación de AKT . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Como se mencionó anteriormente, la proteína 3 asociada a la muerte (DAP3) tiene funciones reguladoras en la respiración celular y la apoptosis . Tanto la respiración celular como la apoptosis son elementos importantes de las vías de muerte celular y desempeñan funciones mecanísticas subyacentes en la lesión por isquemia-reperfusión. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

Durante los procesos embriológicos normales , o durante una lesión celular (como la lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante el desarrollo y los procesos en el cáncer , una célula apoptótica experimenta cambios estructurales que incluyen la contracción celular, la formación de vesículas en la membrana plasmática, la condensación nuclear y la fragmentación del ADN y el núcleo . Esto es seguido por la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son eliminados rápidamente por los fagocitos , previniendo así una respuesta inflamatoria . ^{[ 18 ]} Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Se describió por primera vez como una "necrosis por contracción", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, la célula entera se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares y/o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente, siendo las características principales la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis se produce en numerosos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a diversos procesos involutivos normales, en los que actúa como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

DAP3 ha sido implicado en numerosos cánceres. Estudios demostraron que la expresión de DAP3 tendía a ser baja o inexistente en las células tumorales del linfoma de células B , cáncer de pulmón de células no pequeñas , cáncer de cabeza y cuello , cáncer de mama , cáncer gástrico y cáncer de colon , posiblemente debido a la hipermetilación del promotor del gen . ^{[ 11 ] [ 12 ]} Además, la expresión de DAP3 se ha correlacionado positivamente con un mejor pronóstico del cáncer , lo que indica que la proteína combate la progresión del cáncer a través de su función proapoptótica. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Como resultado, DAP3 podría servir como un biomarcador potencial para monitorear la efectividad de tratamientos terapéuticos como la quimioterapia . ^{[ 11 ]} Sin embargo, en otros cánceres, como el glioblastoma multiforme (GBM) y el timoma , se encontró que la expresión de DAP3 estaba regulada al alza. ^{[ 10 ] [ 14 ]} Por lo tanto, el papel específico de DAP3 en varios cánceres requiere más estudio. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que DAP3 interactúa con:

• DELE , ^{[ 12 ]}
• IPS-1 , ^{[ 12 ]}
• AKT , ^{[ 12 ]}
• PKA , ^{[ 14 ]}
• PKC , ^{[ 14 ]}
• NOA1 , ^{[ 8 ] [ 14 ]}
• FADD , ^{[ 19 ]}
• Receptor de glucocorticoides , ^{[ 20 ]}
• Proteína de choque térmico alfa de 90 kDa (citosólica), miembro A1 , ^{[ 20 ]} y
• TNFRSF10A . ^{[ 19 ]}

• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la proteína ribosómica humana 28S S29, mitocondrial (DAP3).