ftalato de bis(2-etilhexilo)

El DEHP es el plastificante de ftalato más común en dispositivos médicos como tubos y bolsas intravenosas, catéteres intravenosos , sondas nasogástricas, bolsas y tubos de diálisis , bolsas de sangre y tubos de transfusión, y tubos de aire. El DEHP hace que estos plásticos sean más blandos y flexibles, y se introdujo por primera vez en la década de 1940 en bolsas de sangre. Por esta razón, se ha expresado preocupación por los lixiviados de DEHP transportados al paciente, especialmente para aquellos que requieren infusiones extensas o que tienen un mayor riesgo de anomalías del desarrollo, por ejemplo, recién nacidos en unidades de cuidados intensivos neonatales , hemofílicos , pacientes de diálisis renal , neonatos, bebés prematuros, mujeres lactantes y embarazadas. Según el Comité Científico de Riesgos para la Salud y el Medio Ambiente (SCHER) de la Comisión Europea, la exposición al DEHP puede superar la ingesta diaria tolerable en algunos grupos de población específicos, concretamente las personas expuestas a través de procedimientos médicos como la diálisis renal. ^{[ 16 ]} La Academia Estadounidense de Pediatría ha abogado por no usar dispositivos médicos que puedan liberar DEHP en los pacientes y, en cambio, recurrir a alternativas libres de DEHP. ^{[ 17 ]} En julio de 2002, la FDA de EE. UU. emitió una Notificación de Salud Pública sobre el DEHP, declarando en parte: "Recomendamos considerar tales alternativas cuando estos procedimientos de alto riesgo se realicen en neonatos varones, mujeres embarazadas que llevan fetos varones y varones peripúberes" señalando que las alternativas eran buscar soluciones sin exposición al DEHP; ^{[ 18 ]} mencionan una base de datos de alternativas. ^{[ 19 ]} El documental de la CBC The Disappearing Male planteó preocupaciones sobre el desarrollo sexual en el desarrollo fetal masculino, el aborto espontáneo y como causa de recuentos de espermatozoides drásticamente más bajos en los hombres. ^{[ 20 ]} Un artículo de revisión en 2010 en el Journal of Transfusion Medicine mostró un consenso de que los beneficios de los tratamientos que salvan vidas con estos dispositivos superan con creces los riesgos de la liberación de DEHP de estos dispositivos. Aunque se necesita más investigación para desarrollar alternativas al DEHP que ofrezcan los mismos beneficios de suavidad y flexibilidad, necesarios para la mayoría de los procedimientos médicos, si un procedimiento requiere uno de estos dispositivos y el paciente tiene un alto riesgo de sufrir los efectos del DEHP, se debe considerar una alternativa al DEHP si es médicamente segura. ^{[ 21 ]}

El DEHP se hidroliza a ftalato de monoetilhexilo (MEHP) y posteriormente a sales de ftalato . El alcohol liberado es susceptible de oxidación a aldehído y ácido carboxílico. ^{[ 9 ]}

La toxicidad aguda del DEHP es baja en modelos animales: 30  g/kg en ratas (oral) y 24  g/kg en conejos (dérmica). ^{[ 9 ]} Las preocupaciones se centran en su potencial como disruptor endocrino .

Se cree que el DEHP, junto con otros ftalatos , causa disrupción endocrina en los hombres, a través de su acción como antagonista de los andrógenos , ^{[ 22 ]} y puede tener efectos duraderos en la función reproductiva, tanto para exposiciones infantiles como adultas. Se ha demostrado que la exposición prenatal a ftalatos está asociada con niveles más bajos de función reproductiva en varones adolescentes. ^{[ 23 ]} En otro estudio, las concentraciones de DEHP en el aire en una planta de pellets de PVC se asociaron significativamente con una reducción en la motilidad de los espermatozoides y la integridad del ADN de la cromatina . ^{[ 24 ]} Además, los autores señalaron que las estimaciones de ingesta diaria de DEHP eran comparables a las de la población general, lo que indica que "un alto porcentaje de hombres están expuestos a niveles de DEHP que pueden afectar la motilidad de los espermatozoides y la integridad del ADN de la cromatina". Estas afirmaciones han sido respaldadas por un estudio ^{[ 25 ]} que utilizó perros como "especie centinela para aproximar la exposición humana a una selección de mezclas químicas presentes en el medio ambiente". Los autores analizaron la concentración de DEHP y otros químicos comunes como los PCB en testículos de perros de cinco regiones diferentes del mundo. Los resultados mostraron que las diferencias regionales en la concentración de las sustancias químicas se reflejan en los testículos de los perros y que patologías como la atrofia tubular y las células germinales eran más frecuentes en los testículos de perros de regiones con concentraciones más altas.

Numerosos estudios sobre el DEHP han demostrado cambios en la función y el desarrollo sexual en ratones y ratas. Se ha demostrado que la exposición al DEHP durante el embarazo altera el crecimiento y desarrollo placentario en ratones, lo que resulta en mayores tasas de bajo peso al nacer, parto prematuro y pérdida fetal. ^{[ 26 ]} En un estudio aparte, la exposición de ratones neonatos al DEHP a través de la lactancia causó hipertrofia de las glándulas suprarrenales y mayores niveles de ansiedad durante la pubertad. ^{[ 27 ]} En otro estudio, la administración de dosis más altas de DEHP durante la pubertad retrasó la pubertad en ratas, redujo la producción de testosterona e inhibió el desarrollo dependiente de andrógenos; las dosis bajas no mostraron ningún efecto. ^{[ 28 ]}

Cuando se ingiere DEHP, las lipasas intestinales lo convierten en MEHP, que luego se absorbe. Se sospecha que el MEHP tiene un efecto obesogénico. Estudios en roedores y en humanos han demostrado que el DEHP puede alterar la función tiroidea, la cual desempeña un papel clave en el equilibrio energético y el metabolismo. La exposición al DEHP se ha asociado con niveles plasmáticos más bajos de tiroxina y una menor captación de yodo en las células foliculares tiroideas . Estudios previos han demostrado que cambios leves en los niveles de tiroxina pueden tener efectos drásticos en el gasto energético en reposo, similares a los de los pacientes con hipotiroidismo , lo que ha demostrado causar un aumento de peso en esas poblaciones de estudio. ^{[ 29 ]}

Incluso a dosis relativamente bajas de DEHP, la reactividad cardiovascular se vio significativamente afectada en ratones. ^{[ 30 ]} Se ha demostrado que una dosis y duración de exposición al DEHP clínicamente relevantes tienen un impacto significativo en el comportamiento de las células cardíacas en cultivo. Esto incluye un efecto de desacoplamiento que conduce a ritmos irregulares in vitro . Las células no tratadas tenían una velocidad de conducción rápida, junto con frentes de onda de activación homogéneos y latidos sincronizados. Las células tratadas con DEHP exhibieron frentes de onda fracturados con velocidades de propagación lentas. Esto se observa junto con una disminución significativa en la cantidad de expresión e inestabilidad de las proteínas de conexina de las uniones comunicantes , específicamente la conexina-43 , en los cardiomiocitos tratados con DEHP. ^{[ 31 ]}

La disminución en la expresión e inestabilidad de la conexina-43 puede deberse a la regulación negativa de los genes de tubulina y kinesina , y a la alteración de la estructura de los microtúbulos , causada por el DEHP; todos ellos responsables del transporte de productos proteicos. Además, el DEHP provocó la regulación negativa de varios factores de crecimiento, como el angiotensinógeno , el factor de crecimiento transformante beta , los factores de crecimiento endotelial vascular C y A , y el endotelial-1. La regulación negativa de estos factores de crecimiento inducida por el DEHP también puede contribuir a la reducción de la expresión e inestabilidad de la conexina-43. ^{[ 32 ]}

También se ha demostrado, in vitro utilizando células de músculo cardíaco, que el DEHP causa la activación del gen PPAR-alfa, que es un regulador clave en el metabolismo de los lípidos y la proliferación de peroxisomas ; ambos procesos pueden estar implicados en la aterosclerosis y la hiperlipidemia , que son precursores de enfermedades cardiovasculares. ^{[ 33 ]}

Una vez metabolizada en MEHP, se ha demostrado que la molécula prolonga la duración del potencial de acción y ralentiza la velocidad de conducción epicárdica en corazones de roedores perfundidos según el método de Langendorff. ^{[ 34 ]}

Estudios en ratones han demostrado otros efectos adversos para la salud debido a la exposición al DEHP. La ingestión de 0,01 % de DEHP causó daño a la barrera hemato-testicular, así como la inducción de orquitis autoinmune experimental. ^{[ 35 ]} También existe una correlación entre los niveles plasmáticos de DEHP en mujeres y la endometriosis. ^{[ 36 ]}

El DEHP también es un posible agente cancerígeno en humanos, aunque los estudios en humanos siguen siendo inconclusos debido a la exposición a múltiples elementos y a la limitada investigación. Estudios in vitro y en roedores indican que el DEHP está involucrado en muchos eventos moleculares, incluyendo el aumento de la proliferación celular, la disminución de la apoptosis , el daño oxidativo y la expansión clonal selectiva de las células iniciadas; todo lo cual ocurre en múltiples sitios del cuerpo humano. ^{[ 37 ]}

En octubre de 2009, la Fundación de Consumidores de Taiwán (CFCT) publicó los resultados de las pruebas ^{[ 38 ]} que revelaron que 5 de los 12 pares de zapatos analizados contenían más del 0,1 % de ftalato plastificante, incluido el DEHP, lo que supera la Norma de Seguridad de Juguetes del gobierno (CNS 4797) . La CFCT recomienda que los usuarios se pongan calcetines para evitar el contacto directo con la piel.

En mayo de 2011, se informó en Taiwán sobre el uso ilegal del plastificante DEHP en agentes enturbiadores para alimentos y bebidas . ^{[ 39 ]} Una inspección inicial de los productos reveló la presencia de plastificantes. A medida que se analizaban más productos, los inspectores encontraron más fabricantes que utilizaban DEHP y DINP. ^{[ 40 ]} El Departamento de Salud confirmó que se habían exportado alimentos y bebidas contaminados a otros países y regiones, lo que evidencia la amplia prevalencia de plastificantes tóxicos.

La preocupación por la ingestión de sustancias químicas por parte de los niños al masticar juguetes de plástico impulsó a la Comisión Europea a ordenar una prohibición temporal de los ftalatos en 1999, decisión que se basa en un dictamen del Comité Científico de Toxicidad, Ecotoxicidad y Medio Ambiente (CSTEE) de la Comisión. Se presentó una propuesta para que la prohibición fuera permanente. Hasta 2004, la UE prohibió el uso de DEHP junto con otros ftalatos ( DBP , BBP , DINP , DIDP y DNOP) en juguetes para niños pequeños. ^{[ 41 ]} En 2005, el Consejo y el Parlamento llegaron a un acuerdo para proponer una prohibición de tres tipos de ftalatos ( DINP , DIDP y DNOP) «en juguetes y artículos de puericultura que los niños puedan llevarse a la boca». Por lo tanto, la directiva afectará a más productos de los previstos inicialmente. ^{[ 42 ]} En 2008, seis sustancias fueron consideradas de muy alta preocupación ( SVHC ) y añadidas a la Lista de Candidatas, entre ellas el xileno de almizcle , MDA, HBCDD , DEHP, BBP y DBP . En 2011, esas seis sustancias fueron incluidas para su autorización en el Anexo XIV de REACH mediante el Reglamento (UE) n.º 143/2011. ^{[ 43 ]} Según el reglamento, los ftalatos, incluidos DEHP, BBP y DBP, estarán prohibidos a partir de febrero de 2015. ^{[ 44 ]}

En 2012, la ministra danesa de Medio Ambiente, Ida Auken, anunció la prohibición del DEHP, DBP, DIBP y BBP, lo que situó a Dinamarca por delante de la Unión Europea, que ya había iniciado un proceso de eliminación gradual de ftalatos. ^{[ 45 ]} Sin embargo, se pospuso dos años y entraría en vigor en 2015 y no en diciembre de 2013, como estaba previsto inicialmente. El motivo es que los cuatro ftalatos son mucho más comunes de lo esperado y que los productores no pueden eliminarlos tan rápidamente como solicitó el Ministerio de Medio Ambiente. ^{[ 46 ]}

En 2012, Francia se convirtió en el primer país de la UE en prohibir el uso de DEHP en las salas de pediatría, neonatología y maternidad de los hospitales. ^{[ 47 ]}

El DEHP ha sido clasificado como reprotoxina de categoría 1B ^{[ 48 ]} y figura en el Anexo XIV del Reglamento REACH de la Unión Europea . El DEHP se ha eliminado progresivamente en Europa en el marco de REACH ^{[ 49 ]} y solo puede utilizarse en casos específicos si se ha concedido una autorización. Las autorizaciones las concede la Comisión Europea, tras obtener la opinión del Comité de Evaluación de Riesgos (RAC) y del Comité de Análisis Socioeconómico (SEAC) de la Agencia Europea de Sustancias Químicas (ECHA).

El DEHP está clasificado como una "sustancia química conocida por el Estado de California por causar cáncer y defectos de nacimiento u otros daños reproductivos" (en este caso, ambos ) según los términos de la Proposición 65. ^{[ 50 ]}