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DEPDC5

DEPDC5 (o proteína 5 que contiene el dominio DEP ) es una proteína humana de función poco comprendida, pero que se ha asociado con el cáncer en varios estudios. [ 5 ] [ 6 ] Está...

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DEPDC5 (o proteína 5 que contiene el dominio DEP ) es una proteína humana de función poco comprendida, pero que se ha asociado con el cáncer en varios estudios. [ 5 ] [ 6 ] Está codificada por un gen del mismo nombre, ubicado en el cromosoma 22 .

Función

Aún se desconoce la función de DEPDC5, pero se ha implicado en la transducción de señales intracelulares basándose en la homología entre los dominios DEP de DEPDC5 y Dishevelled-1 ( DVL1 ). [ 7 ]

Se han asociado mutaciones en este gen con casos de epilepsia focal (doi:10.1038/ng.2601).

Gene

En Homo sapiens , el gen DEPDC5 se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 22, 22q12.2-q12.3, entre los genes PRRL14 y YWHAH . La relevancia clínica de este gen incluye un SNP intrónico (rs1012068) que se ha asociado con un aumento de dos veces en el riesgo de carcinoma hepatocelular . [ 5 ]

Estructura

Dominios

DEP

El dominio DEP deriva su nombre de las proteínas Dishevelled , Egl-10 y Pleckstrin , cada una de las cuales contiene una variante de este dominio. [ 8 ] Abarca 82 residuos y se encuentra a 343 aminoácidos del extremo C-terminal . Un modelo SWISS predice la presencia de dos láminas beta y tres hélices alfa dentro del dominio. [ 9 ]

Aunque se desconoce su función exacta, el dominio DEP de DEPDC5 presenta la mayor similitud estructural con el dominio DEP de DVL1 al realizar un CBLAST en NCBI . [ 10 ] La alineación arroja un valor E de 1,00e-08 e indica una identidad del 30 % entre los dominios DEP de ambas proteínas. En DVL1, el dominio DEP participa en la localización de la proteína en la membrana plasmática como parte de la vía de señalización Wnt . [ 11 ]

DUF 3608

El dominio DUF 3608 se ubica a 99 aminoácidos del extremo N-terminal y abarca 280 aminoácidos. PELE predice al menos una lámina beta y dos hélices alfa dentro de este dominio. [ 12 ] También contiene 26 residuos altamente conservados y varias modificaciones postraduccionales. Ambos aspectos se abordan más adelante en este artículo.

Se ha descubierto evidencia de la función de DUF 3608 en el homólogo de levadura Iml1p . Se cree que DUF 3608 de Imlp1 ayuda a unirse a dos proteínas asociadas, Npr2 y Npr3 . Juntas, estas tres proteínas forman el complejo Iml1-Npr2-Npr3 y participan en la regulación de la autofagia en condiciones de "no privación de nitrógeno" . Los investigadores que descubrieron esto proponen renombrar DUF 3608 como RANS (Requerido para la autofagia inducida en condiciones de no privación de nitrógeno). [ 13 ]

Estructura secundaria

Según el consenso unánime de la herramienta de predicción de estructura secundaria PELE, DEPDC5 contiene al menos diez hélices alfa y nueve láminas beta. La ubicación de estas estructuras secundarias se ilustra en la siguiente imagen: las hélices alfa se encuentran resaltadas en rojo y las láminas beta en azul.

Homología

Ortólogos

Los hongos son los organismos más distantemente relacionados que contienen una proteína ortóloga a la DEPDC5 humana, incluyendo Saccharomyces cerevisiae y Albugo laibachii . En los hongos, el nombre de la proteína es Iml1p , o proteína asociada a la membrana vacuolar Iml1. Las variaciones de nombre en otros organismos incluyen CG12090 ( Drosophila ) y AGAP007010 ( mosquito ). [ 7 ] La ​​conservación es alta entre los humanos y otras especies de vertebrados , oscilando entre el 74% de identidad en los cíclidos y el 99% de identidad en los chimpancés . [ 14 ]

La siguiente tabla resume un análisis de 20 proteínas ortólogas a la proteína humana DEPDC5.

Se han conservado 30 residuos desde que los animales y los hongos divergieron, 26 de los cuales se encuentran en el dominio DUF 3608. [ 16 ] El siguiente alineamiento de secuencias múltiples ilustra esta conservación del dominio DUF ; los representantes de los clados de invertebrados y hongos se alinean con el DUF 3608 humano, y los residuos completamente conservados se muestran en verde.

Parálogos

No se conocen parálogos humanos de DEPDC5 , [ 14 ] pero existen 64 proteínas humanas que contienen un dominio DEP homólogo. [ 17 ] Tampoco se han identificado parálogos para la proteína de levadura Iml1, el ortólogo más distantemente relacionado de la DEPDC5 humana. [ 14 ]

Expresión

La expresión de DEPDC5 se ha caracterizado como ubicua en el tejido humano mediante análisis de RT-PCR [ 18 ] y en estudios de microarrays de ADN como se muestra en el gráfico a continuación. [ 19 ]Perfil de expresión de DEPDC5 en 52 tejidos humanos

Un estudio en pacientes con carcinoma hepatocelular encontró una mayor expresión de DEPDC5 en el tejido tumoral que en el tejido no tumoral. [ 5 ] Por el contrario, se encontró una deleción homocigótica de tres genes, uno de ellos DEPDC5, en dos casos de glioblastoma . [ 6 ] Otras anomalías de expresión incluyen la ausencia de expresión en la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-231 [ 20 ] y la baja expresión en la línea celular P116 ( ZAP70 negativa). [ 21 ]

Modificaciones postraduccionales

Las siguientes modificaciones postraduccionales se predijeron con las herramientas proteómicas compiladas en ExPASy [ 22 ] y PhosphoSite Plus [ 23 ] para la proteína humana DEPDC5.

Interacción

Es posible que DEPDC5 interactúe con la subunidad del proteasoma PSMA3, como lo demuestra la co-inmunoprecipitación [ 24 ] , y con el factor de transcripción MYC [ 25 ] . DEPDC5 se encuentra en el complejo "GATOR1" con NPRL2 y NPRL3 [ 26 ] .

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000100150 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000037426 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ^ Miki D , Ochi H , Hayes CN y col. (Agosto de 2011). "La variación ិ្ើយកហកតិលុ្មហហេ្ថយិ៥ en el locus DEPDC5 se asocia con la progresión a carcinoma hepatocelular en portadores crónicos del virus de la hepatitis C". Nat. Genet . 43 (8): 797–800.doi : 10.1038 / ng.876 . PMID 21725309 . S2CID 205357903 .   
  6. 1 2 Seng TJ, Ichimura K, Liu L, Tingby O, Pearson DM, Collins VP (junio de 2005). "Reordenamientos complejos del cromosoma 22 en tumores astrocíticos identificados mediante análisis de microsatélites y matrices de rutas de mosaico del cromosoma 22". Genes Chromosomes Cancer . 43 (2): 181– 93. doi : 10.1002/gcc.20181 . PMID 15770670 . S2CID 45003453 .  
  7. 1 2 "GeneCards: dominio DEP que contiene 5" .
  8. ↑ "AceView: Locus complejo DEPDC5 de Homo sapiens, que codifica el dominio DEP que contiene 5" .
  9. ↑ "MODELO SUIZO" .
  10. ↑ "NCBI: CBLAST" .
  11. ↑ Pan WJ, Pang SZ, Huang T, Guo HY, Wu D, Li L (agosto de 2004). "Caracterización de la función de tres dominios en dishevelled-1: el dominio DEP es responsable de la translocación de membrana de dishevelled-1" . Cell Res . 14 (4): 324–30 . doi : 10.1038/sj.cr.7290232 . PMID 15353129 . 
  12. ↑ "Banco de trabajo de biología: PELE" .
  13. ↑ Wu X, Tu BP (noviembre de 2011). "Regulación selectiva de la autofagia por el complejo Iml1-Npr2-Npr3 en ausencia de deficiencia de nitrógeno" . Mol . Biol. Cell . 22 (21): 4124–33 . doi : 10.1091/mbc.E11-06-0525 . PMC 3204073. PMID 21900499 .  
  14. 1 2 3 "NCBI" .
  15. ↑ "Árbol del tiempo" .
  16. ↑ "Entorno de trabajo de biología: ClustalW" .
  17. ↑ Civera C, Simon B, Stier G, Sattler M, Macias MJ (febrero de 2005). "Estructura y dinámica del dominio DEP de la pleckstrina humana: características moleculares distintivas de una nueva subfamilia de dominios DEP". Proteins . 58 (2): 354– 66. doi : 10.1002/prot.20320 . PMID 15573383 . S2CID 45722575 .  
  18. ↑ Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, et al. (junio de 1998). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. X. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que pueden codificar proteínas grandes in vitro" . DNA Res . 5 (3): 169–76 . doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID 9734811 .  
  19. ↑ Johnson JM, Castle J, Garrett-Engele P, et al. (diciembre de 2003). "Estudio del genoma completo del empalme alternativo de pre-ARNm humano con microarrays de unión de exones". Science . 302 ( 5653): 2141– 4. Bibcode : 2003Sci...302.2141J . doi : 10.1126/science.1090100 . PMID 14684825. S2CID 10007258 .   
  20. ↑ Cappellen D, Schlange T, Bauer M, Maurer F, Hynes NE (enero de 2007). "Nuevos genes diana de c-MYC median efectos diferenciales en la proliferación y migración celular" . EMBO Rep . 8 (1): 70–6 . doi : 10.1038/sj.embor.7400849 . PMC 1796762. PMID 17159920 .  
  21. ↑ Roose JP, Diehn M, Tomlinson MG, et al. (noviembre de 2003). "La señalización basal independiente del receptor de células T a través de las quinasas Erk y Abl suprime la expresión del gen RAG" . PLOS Biol . 1 (2): E53. doi : 10.1371/journal.pbio.0000053 . PMC 261890. PMID 14624253 .   Icono de acceso abierto
  22. ↑ "Herramientas proteómicas ExPASy: predicción de modificaciones postraduccionales" . Archivado del original el 24 de abril de 2012. Consultado el 8 de mayo de 2012 .
  23. ↑ "PhosphoSite Plus: DEPDC5" .
  24. ↑ Lim J, Hao T, Shaw C, et al. (mayo de 2006). "Una red de interacción proteína-proteína para las ataxias hereditarias humanas y los trastornos de la degeneración de las células de Purkinje" . Cell . 125 (4): 801–14 . doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569 .  
  25. ↑ Zeller KI, Zhao X, Lee CW, et al. (noviembre de 2006). "Mapeo global de sitios de unión de c-Myc y redes de genes diana en células B humanas" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 103 (47): 17834–9 . Bibcode : 2006PNAS..10317834Z . doi : 10.1073/pnas.0604129103 . PMC 1635161. PMID 17093053 .   
  26. ↑ Bar-Peled, L; Chantranupong, L; Cherniack, AD; Chen, WW; Ottina, KA; Grabiner, BC; Spear, ED; Carter, SL; Meyerson, M; Sabatini, DM (2013). "Un complejo supresor de tumores con actividad GAP para las GTPasas Rag que señalan la suficiencia de aminoácidos a mTORC1" . Science . 340 (6136): 1100– 6. Bibcode : 2013Sci...340.1100B . doi : 10.1126/science.1232044 . PMC 3728654. PMID 23723238 .