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DIRAS1

Estructura cristalina de la proteína DIRAS1 unida al GDP La proteína de unión a GTP Di-Ras1 (DIRAS1), también conocida como inhibidor del crecimiento celular relacionado con Ras...

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Estructura cristalina de la proteína DIRAS1 unida al GDP

La proteína de unión a GTP Di-Ras1 (DIRAS1), también conocida como inhibidor del crecimiento celular relacionado con Ras (RIG), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen DIRAS1 y se encuentra en la banda cromosómica 10p13.3. [5] Este gen es miembro de la superfamilia Ras y se expresa en gran medida en el tejido cardíaco y cerebral. [6] DIRAS1 se diferencia de otros miembros de la superfamilia Ras debido a la sustitución de aminoácidos en la quinasa RAF y Ha-RAS, fundamentales para la hidrólisis de GTP. [7] Debido a estas sustituciones, DIRAS1 tiene un bajo nivel de actividad GTPasa y existe como la forma unida a GTP, lo que lleva a la hipótesis de que DIRAS1 puede regular el desarrollo celular de una manera diferente a otros miembros de la superfamilia Ras . [7]

DIRAS1 está vinculado al glioblastoma humano , cáncer colorrectal, carcinoma de células renales y cáncer de ovario . [5] El gen DIRAS1 incluye dos exones con una región codificante de proteína de 597 pb . [6] La proteína DIRAS1 es una GTPasa que pertenece a la superfamilia Ras y comparte un 40-50% de homología con Ras y Rap . [8] DIRAS1 se diferencia del DIRAS3, más investigado, en la longitud de sus extensiones N-terminales . [8]

Estructura y función

Si bien RIG es estructuralmente similar a otras proteínas GTPasa, su función es notablemente diferente a la de Ras. Ras es una proteína oncogénica involucrada en la proliferación celular y la transducción de señales, y mientras que la superfamilia Ras generalmente consiste en reguladores de crecimiento positivos, RIG es un gen supresor de tumores. A diferencia de Ras, RIG funciona como un inhibidor del crecimiento celular, por lo que funciona como un regulador de crecimiento negativo. También se ha demostrado que RIG tiene menos actividad GTPasa que la mayoría de las proteínas Ras, a pesar de que las proteínas comparten una estructura muy similar. [6]

Se cree que la causa subyacente de estas diferencias dramáticas en la función son las variaciones estructurales entre RIG y la superfamilia Ras. La regulación negativa del crecimiento exhibida por RIG probablemente se deba a la longitud única de su extensión N-terminal . Esta secuencia no se encuentra generalmente en la superfamilia Ras, la mayoría de la cual no muestra actividad inhibidora hacia el crecimiento celular e incluso actúa como reguladores positivos del crecimiento. El extremo N-terminal más corto de 4 aminoácidos de DIRAS1 y DIRAS 2 que carece del dominio hidrofóbico rico en leucina puede explicar la variación en los mecanismos de autofagia entre DIRAS1, DIRAS2 y DIRAS3. [8]

Papel en el cáncer

Se cree que DIRAS1 es un supresor tumoral en varios tumores malignos humanos. [9] DIRAS1, junto con DIRAS2, está asociado con la supervivencia general y libre de progresión. [8] La reexpresión del gen DIRAS1 induce y regula la autofagia inhibiendo la vía de señalización AKT1-MTOR y RAS-MAPK y modulando la localización nuclear de los factores de transcripción relacionados con la autofagia FOXO3/FOXO3A y TFEB, lo que sugiere que DIRAS1, junto con DIRAS2, puede comportarse como un sustituto en el genoma murino para DIRAS3, y puede funcionar como un sistema de respaldo para la autofagia en humanos. [8] El gen DIRAS3 se ha perdido del genoma murino por reordenamiento cromosómico telomérico. [8]

En las células de cáncer de ovario , se encontró que la reexpresión del gen DIRAS1 inhibe el crecimiento de células cancerosas in vitro. [8] Además, la viabilidad celular a corto plazo también disminuyó significativamente según lo determinado por la tinción colorimétrica con sulforodamina B. [8] Si bien no se encontró que DIRAS1 inhiba principalmente el crecimiento celular a través de los mecanismos de apoptosis o detención del ciclo celular, la vía de autofagia es esencial para la inhibición del crecimiento inducida por DIRAS1. [8]

La expresión de DIRAS1 en células de osteosarcoma se analizó mediante la técnica Western blot y fue regulada por los genes codificantes de las proteínas METTL3 y METTL14. [10] Si bien es bien sabido que las vías de señalización ERK y AKT son importantes en la tumorigénesis y la metástasis del osteosarcoma, la proteína DIRAS1 regula la vía de señalización Akt/PKB en las células de osteosarcoma. [10] La vía ERK es importante para el desarrollo de las células, y la sobreactivación de la vía ERK da como resultado el desarrollo y la progresión del cáncer. [11]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000176490 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000043670 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Rothhammer-Hampl T, Liesenberg F, Hansen N, Hoja S, Delic S, Reifenberger G, et al. (octubre de 2021). "La inactivación epigenética frecuente de DIRAS-1 y DIRAS-2 contribuye a la quimiorresistencia en los gliomas". Cánceres . 13 (20): 5113. doi : 10.3390/cancers13205113 . PMC 8534260 . PMID  34680261. 
  6. ^ abc "Gen humano DIRAS1 (ENST00000323469.5) de GENCODE V44".
  7. ^ ab "Di-Ras, un subgrupo distinto de GTPasas de la familia Ras con propiedades bioquímicas únicas*". Archivado desde el original el 21 de abril de 2024. Consultado el 21 de abril de 2024 .
  8. ^ abcdefghi Noman MZ, Berchem G, Janji B (marzo de 2018). "La autofagia como objetivo bloquea el crecimiento del melanoma al llevar las células asesinas naturales al campo de batalla de los tumores". Autofagia . 14 (4): 730–732. doi :10.1080/15548627.2018.1427398. PMC 5959322 . PMID  29368981. 
  9. ^ Liu H, Shu W, Liu T, Li Q, Gong M (junio de 2022). "Análisis de la función y el mecanismo de DIRAS1 en el osteosarcoma". Tissue & Cell . 76 : 101794. doi : 10.1016/j.tice.2022.101794 . PMID  35413492.
  10. ^ ab Liu H, Shu W, Liu T, Li Q, Gong M (2022). "Análisis de la función y el mecanismo de DIRAS1 en el osteosarcoma". Tejido y célula . 76 . doi : 10.1016/j.tice.2022.101794 . PMID  35413492. Archivado desde el original el 2024-04-21 . Consultado el 2024-04-14 .
  11. ^ Guo Y, Pan W, Liu S, Shen, Z, Xu Y, et al. (enero de 2020). "Vía de señalización ERK/MAPK y tumorigénesis (revisión)". Medicina experimental y terapéutica . 19 (3): 1997–2007. doi :10.3892/etm.2020.8454. PMC 7027163 . PMID  32104259. 

Lectura adicional

  • Ellis CA, Vos MD, Howell H, Vallecorsa T, Fults DW, Clark GJ (julio de 2002). "Rig es una nueva proteína relacionada con Ras y un supresor potencial de tumores neuronales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (15): 9876–9881. Bibcode :2002PNAS...99.9876E. doi : 10.1073/pnas.142193799 . PMC  125049 . PMID  12107278.
  • Bouras E, Karakioulaki M, Bougioukas KI, Aivaliotis M, Tzimagiorgis G, Chourdakis M (agosto de 2019). "Metilación del promotor genético y cáncer: una revisión general". Gene . 710 : 333–340. doi :10.1016/j.gene.2019.06.023. PMID  31202904.
  • Zheng R, Gao D, He T, Zhang M, Zhang X, Linghu E, et al. (2017). "La metilación de DIRAS1 promueve la progresión del cáncer colorrectal y puede servir como marcador de mal pronóstico". Clinical Epigenetics . 9 : 50. doi : 10.1186/s13148-017-0348-0 . PMC  5424295 . PMID  28491151.
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