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Desmoplaquina

Adhesión celular en desmosomas La desmoplaquina es una proteína en humanos que está codificada por el gen DSP . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La desmoplaquina es un componente crítico de la...

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Adhesión celular en desmosomas

La desmoplaquina es una proteína en humanos que está codificada por el gen DSP . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La desmoplaquina es un componente crítico de las estructuras desmosómicas en el músculo cardíaco y las células epidérmicas , que funcionan para mantener la integridad estructural en los contactos celulares adyacentes. En el músculo cardíaco , la desmoplaquina se localiza en los discos intercalares que acoplan mecánicamente las células cardíacas para funcionar en una estructura sincitial coordinada. Se ha demostrado que las mutaciones en la desmoplaquina juegan un papel en la miocardiopatía dilatada y la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , donde puede presentarse con lesión miocárdica aguda; [ 8 ] [ 9 ] queratodermia palmoplantar estriada , síndrome de Carvajal y pénfigo paraneoplásico .

Estructura

La desmoplaquina existe como dos isoformas predominantes; la primera, conocida como "DPII", tiene un peso molecular de 260,0 kDa (2272 aminoácidos) y la segunda, conocida como "DPI", tiene un peso molecular de 332,0 kDa (2871 aminoácidos). [ 10 ] [ 11 ] Estas isoformas son idénticas excepto por el dominio de varilla más corto en DPII. DPI es la isoforma predominante expresada en el músculo cardíaco . [ 12 ] El gen DSP está ubicado en el cromosoma 6p 24.3, contiene 24 exones y abarca aproximadamente 45 kDa de ADN genómico . [ 13 ] La desmoplaquina es una proteína de placa desmosómica grande que se homodimeriza y adopta una conformación en forma de mancuerna. [ 13 ] El dominio globular N-terminal de la cabeza de la desmoplaquina está compuesto por una serie de haces de hélices alfa , y es necesario tanto para la localización en el desmosoma como para la interacción con la región N-terminal de la plakofilina 1 y la plakoglobina, así como con la desmocolina y la desmogleína. [ 14 ] Este se subdivide a su vez en una región llamada "dominio de plaquina" compuesta por seis dominios de repetición de espectrina separados por el dominio SH3 . [ 15 ] Se ha resuelto una estructura cristalina de parte del dominio de plaquina, [ 16 ] mientras que el dominio de plaquina completo se ha dilucidado utilizando dispersión de rayos X de ángulo pequeño que reveló una estructura no lineal, un resultado inesperado considerando que las repeticiones de espectrina se observan en orientaciones lineales. [ 17 ] La región C-terminal de la desmoplaquina está compuesta por tres dominios de repetición de plaquina, denominados A, B y C, que son esenciales para la co-alineación y unión de filamentos intermedios . [ 14 ] [ 18 ] [ 19 ] Ubicada en el extremo C más distal de la desmoplaquina hay una región rica en glicina - serina - arginina ; se ha demostrado que la fosforilación de serina de este dominio puede modificar las interacciones de la desmoplaquina con los filamentos intermedios . [ 20 ]En la región media de la desmoplaquina, un dominio de varilla de hélice enrollada es responsable de la homodimerización . [ 21 ]

Función

Los desmosomas son uniones intercelulares que conectan estrechamente las células adyacentes. La desmoplaquina es un componente obligatorio de los desmosomas funcionales que ancla los filamentos intermedios a las placas desmosómicas. En los cardiomiocitos , la desmoplaquina forma placas desmosómicas con el filamento intermedio desmina , mientras que en las células endoteliales se reclutan filamentos intermedios de tipo citoqueratina , y vimentina en los tipos de células dendríticas aracnoideas y foliculares. [ 21 ] [ 22 ] Ambos tipos de filamentos intermedios se unen de forma lateral a la desmoplaquina para formar la placa. [ 23 ] En el músculo cardíaco , la desmoplaquina se localiza en los desmosomas de los discos intercalares . La isoforma DPI de la desmoplaquina se expresa en gran medida y se cree que desempeña un papel tanto en el ensamblaje como en la estabilización de los desmosomas ; su papel es crítico, ya que los ratones knockout de desmoplaquina muestran letalidad embrionaria. [ 24 ] En ratones que sobreexpresan una proteína desmoplaquina mutada en el extremo C-terminal , la unión de la desmoplaquina a la desmina se ve alterada en el músculo cardíaco y los corazones muestran una formación y estructura anormales de los discos intercalares . [ 25 ] Se ha aprendido mucho sobre la función de la desmoplaquina a partir de mutaciones en pacientes con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , donde las mutaciones en dominios de unión específicos alteran la unión de la desmoplaquina a la plakoglobina o la desmina y dan como resultado muerte y disfunción celular. [ 26 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen son la causa de varias miocardiopatías , incluyendo la miocardiopatía dilatada [ 27 ] [ 28 ] y la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho . [ 25 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 17 ] La presencia de mutaciones patogénicas en este gen se ha asociado con episodios de lesión miocárdica aguda, que pueden imitar episodios de miocarditis . [ 33 ] [ 34 ] Las mutaciones en DSP también se han asociado con queratodermia palmoplantar estriada . [ 27 ] [ 31 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] El síndrome de Carvajal resulta de una mutación autosómica recesiva de un cambio de marco (7901delG) en DSP que resulta en una combinación de las condiciones anteriores, incluyendo miocardiopatía dilatada , queratodermia y cabello lanoso . [ 38 ] Los pacientes con síndrome de Carvajal a menudo sufren insuficiencia cardíaca en la adolescencia. Se ha informado un caso de heterocigosidad compuesta para dos mutaciones sin sentido de DSP que resultan en epidermólisis bullosa acantolítica letal . [ 39 ] [ 40 ] Los autoanticuerpos contra DSP son un sello distintivo de la enfermedad autoinmune pénfigo paraneoplásico . [ 41 ] [ 42 ] Se ha encontrado una expresión disminuida de desmoplaquina en pacientes con cáncer orofaríngeo y cáncer de mama , lo que puede alterar las propiedades de adhesión célula-célula y propagar metástasis . [ 43 ] [ 44 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la desmoplaquina interactúa con:

Véase también

Referencias

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