Hispanopedia WikiEl pénfigo paraneoplásico ( PNP ) es un trastorno autoinmune que se origina a partir de un tumor subyacente . Se postula que los antígenos asociados al tumor desencadenan una respuesta inmunitaria que produce ampollas en la piel y las membranas mucosas .
Si bien tanto los pacientes con tumores malignos como benignos están en riesgo, la malignidad se asocia con altas tasas de mortalidad (cercanas al 90%). El tratamiento actual se centra en la cicatrización general de la herida y la administración de corticosteroides , lo cual no ha demostrado una alta tasa de éxito. Los avances recientes en la investigación buscan tratar el tumor subyacente para aliviar los síntomas de la neuropatía periférica.
Signos y síntomas
Si bien la presencia de lesiones es el denominador común entre los pacientes con PNP, las características de las lesiones difieren. Las cinco presentaciones clínicas de lesiones asociadas con PNP incluyen:
- " Similar al pénfigo ": Ampolla flácida (discreta), costras sobre las lesiones cutáneas abiertas que exudan.
- "Similar al penfigoide": Ampollas tensas sobre eritema de color rojo ladrillo.
- "Eritema multiforme": Lesiones cutáneas y/o de las membranas mucosas polimórficas graves.
- "Similar a la enfermedad de injerto contra huésped": erupción liquenoide generalizada con afectación grave de las membranas mucosas.
- "Liquen plano": pequeñas pápulas escamosas, rojas y de superficie plana.
Lo más frecuente es que las lesiones de las membranas mucosas de la cavidad oral se presenten primero. Pueden afectar la orofaringe , la nasofaringe , la lengua y el bermellón (parte roja) de los labios. También se sabe que se desarrollan en la conjuntiva del ojo, la región anogenital ( perineo ) y el esófago . Las lesiones cutáneas tienden a aparecer después de las lesiones mucosas. Las ampollas suelen aparecer en oleadas, afectando generalmente la parte superior del tronco, la cabeza, el cuello y las extremidades proximales. Las lesiones similares al penfigoide se observan con mayor frecuencia en las extremidades. Las lesiones liquenoides son más comunes en niños, presentándose en el tronco y las extremidades, y varían desde pequeñas pápulas rojas escamosas hasta extensas pápulas violetas o marrones que se extienden a la cara y el cuello. Dentro del espectro de presentaciones liquenoides se encuentran heridas con características de eritema multiforme y enfermedad de injerto contra huésped. Se ha observado que las lesiones escamosas en las palmas de las manos y las plantas de los pies coinciden con las lesiones liquenoides. Pueden presentarse simultáneamente lesiones de morfología variable, las cuales pueden transformarse de un tipo a otro a medida que avanza la enfermedad. [ 1 ]
Mecanismo
Causa subyacente
La PNP se debe en última instancia a la presencia de un tumor. Existe una fuerte asociación entre el desarrollo de PNP y la malignidad del tumor. Sin embargo, no es infrecuente que el tumor sea benigno, como en el caso de afecciones como el timoma y la enfermedad de Castleman . Solo un paciente sin tumor cumplió los criterios diagnósticos de PNP. No obstante, falleció rápidamente y se sugiere que podría haber tenido un tumor no diagnosticado. [ 1 ]
Mecanismo que explica la aparición de los principales síntomas
El tumor subyacente provoca que los anticuerpos circulantes y unidos a los tejidos se dirijan contra antígenos de la familia de las plakinas , que participan en las estructuras de unión intracelular en varios niveles de la piel, el tracto respiratorio y las membranas (manteniendo unido el tejido cutáneo en todo el cuerpo). El número de antígenos diana varía en cada caso. Es probable que esta variabilidad explique las diferentes presentaciones de la PNP. Mediante inmunoprecipitación , se ha descubierto que entre los antígenos diana se incluyen la desmogleína-3 , la desmogleína-1 , la envoplaquina , la periplaquina , la desmoplaquina 1, la desmoplaquina 2 y el antígeno I del penfigoide ampolloso .
Se desconoce el mecanismo preciso por el cual los tumores son capaces de inducir autoanticuerpos contra las proteínas plakinas. Entre las teorías propuestas se incluyen la producción tumoral de proteínas plakinas que inician una respuesta autoinmune contra ellas, y la reactividad cruzada de antígenos tumorales y antígenos epidérmicos. [ 2 ] [ 3 ]
Una vez que las moléculas que mantienen unidas las distintas capas de las membranas son atacadas, no pueden funcionar correctamente y el tejido se rompe. Esto se manifiesta como ampollas y lesiones características de la PNP.
Diagnóstico
Para diagnosticar el pénfigo paraneoplásico, se pueden realizar varias pruebas. Inicialmente, se obtienen muestras mediante biopsia cutánea para microscopía de rutina e inmunofluorescencia directa (IFD). La muestra de piel debe obtenerse de una zona no afectada adyacente a la lesión. Posteriormente, se realizan pruebas más detalladas según los resultados de la IFD. El diagnóstico precoz del pénfigo paraneoplásico es crucial debido a la alta tasa de mortalidad de la enfermedad. [ 4 ]
Camisa y Helm revisaron los criterios originales de Anhalt et al. [ 5 ] en signos mayores y menores que indican PNP: [ 6 ]
Importante:
- Erupción mucocutánea polimorfa
- Tumor interno concurrente
- Anticuerpos séricos con un patrón de inmunoprecipitación específico
Menor:
- Evidencia histológica de acantólisis (pérdida de conexiones intercelulares que provoca la ruptura de la piel; lesión).
- Inmunofluorescencia directa que muestra tinción de la membrana intercelular y basal.
- Tinción por inmunofluorescencia indirecta con epitelio de vejiga de rata
Microscopía
La microscopía de la muestra de piel obtenida mediante biopsia se utiliza para detectar la presencia de separación dentro de la dermis , acantólisis epidérmica (ruptura de la piel), queratinocitos disqueratósicos y cambios vacuolares en las capas de la piel, dermatitis interfacial y exocitosis epidérmica . La presentación de estas características sugiere PNP. [ 1 ]
Prueba de inmunofluorescencia directa
La presencia de inmunoglobulina G, A o M en la epidermis es normal. Su detección en otras localizaciones, como el espacio intercelular y las zonas subepidérmicas (por debajo de la epidermis), así como a lo largo de la unión dermoepidérmica (zona que une la epidermis y la dermis), sugiere pénfigo paraneoplásico.
Pruebas de seguimiento para confirmación
Inmunofluorescencia indirecta (IDIF)
Los pacientes con alta concentración de anticuerpos presentan anticuerpos intercelulares, intraepidérmicos y a lo largo de la unión dermoepidérmica. Los pacientes con baja concentración de anticuerpos solo los presentan dentro de las células (intercelulares).
Si los resultados son negativos, realice las pruebas adicionales de todos modos. Se han confirmado casos que se reportaron con pruebas DIF e IDIF iniciales negativas.
ensayos
Inmunoprecipitación , inmunoblotting y ensayo inmunoenzimático ( ELISA )
Poot et al. (2013) determinaron que la inmunoprecipitación de anticuerpos contra envoplaquina y periplaquina o alfa2-macroglobulina-like-1 es la prueba más sensible. Sin embargo, la alfa2-macroglobulina-like-1 también puede detectarse en pacientes con necrosis epidérmica tóxica . [ 2 ]
Enfermedades similares con síntomas superpuestos
Penfigoide ampolloso , Penfigoide cicatricial , Erupciones farmacológicas. Epidermólisis ampollosa , epidermólisis ampollosa adquirida, eritema multiforme, liquen plano, pénfigo vulgar, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica . [ 1 ] [ 4 ] [ 7 ]
La PNP se confunde con mayor frecuencia con el pénfigo vulgar , debido a la extrema similitud de las lesiones que se desarrollan. Sin embargo, la diferencia radica en la especificidad de los anticuerpos autorreactivos en cada caso. [ 8 ]
Tratamiento
Cicatrización de heridas
El tratamiento inicial consiste en abordar cualquier infección existente que pueda haber surgido debido al estado lesionado de la piel. Las heridas existentes se tratan con compresas tibias, apósitos no adherentes y pomada antibiótica tópica. Se administran agentes inmunosupresores para intentar disminuir la formación de ampollas; sin embargo, esto no suele ser eficaz. El primer medicamento que se administra para curar las heridas son corticosteroides en dosis altas . A esto le siguen agentes ahorradores de esteroides que pueden reducir la ingesta de esteroides y, por lo tanto, disminuir los efectos secundarios. Las lesiones cutáneas tienen más probabilidades de responder a este tratamiento que las lesiones mucosas. No obstante, se recomienda extrema precaución en pacientes con una neoplasia maligna confirmada , donde la inmunosupresión es vital y determina las opciones de tratamiento. Si la terapia inicial no logra controlar los síntomas de la PNP y el estado del paciente empeora, puede ser necesario un enfoque más agresivo. [ 9 ]
Medicamento
Prednisona
La prednisona es un agente inmunosupresor que afecta a todos los sistemas orgánicos. Sus efectos a nivel celular incluyen la activación, replicación, diferenciación y movilidad celular. El objetivo general es disminuir la formación de ampollas (inhibición de la hipersensibilidad inmediata y retardada) mediante la reducción de la producción de autoanticuerpos. Para suprimir la producción de anticuerpos, se deben administrar dosis más altas. Se pueden prescribir dosis más bajas para lograr la supresión de la función de los monocitos . [ 10 ]
Azatioprina
La azatioprina es un agente ahorrador de esteroides que se utiliza en combinación con prednisona. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la síntesis de ARN y ADN. [ 11 ]
Ciclosporina
La ciclosporina es un agente inmunosupresor que se usa con mayor frecuencia en trasplantes de órganos y que ha demostrado ser eficaz en trastornos de la piel. Actúa disminuyendo la producción de autoanticuerpos y, por lo tanto, reduciendo la aparición de ampollas y erosiones. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la producción de linfocitos T y linfocinas. [ 12 ]
Ciclofosfamida
La ciclofosfamida es un inmunomodulador que se utiliza en combinación con esteroides sistémicos para eliminar la médula ósea. Posteriormente, se trasplantan células madre de sangre periférica. [ 13 ]
Pronóstico
Calidad de vida/Esperanza de vida
Si las lesiones son leves, el paciente experimentará bastante dolor. Si son graves, la calidad de vida se ve gravemente afectada. La alteración de la función de barrera cutánea suele provocar infecciones localizadas, que pueden derivar en sepsis y la muerte. El dolor causado por las úlceras orales y faríngeas dificulta la alimentación, lo que puede comprometer la salud nutricional.
El pronóstico general para la neuropatía periférica (NP) es desfavorable. Es más esperanzador si el tumor es benigno , pero en el caso de tumores malignos , la tasa de mortalidad ronda el 90%. Los dos tipos de tumores más frecuentemente asociados son el linfoma no Hodgkin y el linfoma linfocítico crónico ; casi todos estos pacientes fallecen en los dos años posteriores al diagnóstico. Esto se atribuye a los efectos del tumor combinados con los efectos secundarios negativos de la medicación administrada para tratar la NP.
Aproximadamente un tercio de las muertes por PNP se deben a insuficiencia pulmonar causada por la acción de la PNP sobre la mucosa respiratoria. Se manifiesta como disnea y progresa a bronquiolitis obliterante (enfermedad pulmonar obstructiva irreversible) mediante un mecanismo desconocido.
Factores de riesgo
Dado que la PNP es causada en última instancia por la presencia de un tumor, no es contagiosa. No se conoce ninguna forma de predecir quién la padecerá. Por lo tanto, los pacientes con cáncer constituyen un grupo de riesgo. Si bien se sabe que la PNP afecta a todos los grupos de edad, es más probable que afecte a pacientes de mediana edad y mayores. [ 14 ]
Investigaciones recientes
El desarrollo de la prueba ELISA para el diagnóstico específico de la PNP se publicó en 2009. La investigación se centra en la determinación específica de autoanticuerpos implicados en el mecanismo de la PNP. En concreto, se investigaron los anticuerpos contra la envoplaquina y la periplaquina . [ 15 ] El uso posterior de la prueba ELISA en estos anticuerpos confirmó la presencia de autoanticuerpos anti-envoplaquina y anti-periplaquina en pacientes con PNP. [ 16 ]
Investigaciones posteriores realizadas en 2013 describieron los diversos tipos de ensayos que podrían utilizarse para determinar qué anticuerpos estaban implicados en la PNP. La detección de ciertos anticuerpos en el suero se estableció como la base para el diagnóstico de la PNP. Este artículo definió la PNP como una "enfermedad multiorgánica caracterizada por anticuerpos contra plakinas , desmogleínas y la proteína α2-macroglobulina-like-1 (A2ML1), en asociación con una neoplasia subyacente ". [ 2 ]
Un estudio realizado en 2009 y resumido en 2010 analizó la extirpación quirúrgica del tumor asociado como tratamiento para la neuropatía periférica (NP). Si bien 7 de los 22 pacientes fallecieron debido a la infección resultante de la incapacidad del organismo para sanar tras la cirugía, los 15 restantes sobrevivieron. Este estudio resaltó la importancia de la detección temprana y el tratamiento oportuno como factores cruciales en el tratamiento de la NP. [ 17 ]
En 2011, se publicó un estudio de caso de una mujer con úlceras en la parte posterior de la pierna a la que se le diagnosticó pénfigo paraneoplásico (PNP). Los tumores subyacentes son casi exclusivamente de linaje de células B. Sin embargo, también se ha postulado que las células T y las células asesinas naturales CD56+ son efectoras asociadas al pénfigo paraneoplásico. Este caso demostró la rara asociación entre el linfoma de células asesinas naturales y el PNP, lo que sugiere que las células asesinas naturales podrían estar implicadas en la patogénesis del PNP. El artículo advirtió a los médicos sobre la posibilidad de que el pénfigo paraneoplásico se presente en linfomas que no son de linaje de células B. Esto se sumó a la ya compleja y aún no completamente comprendida patogénesis del PNP. [ 18 ]
Un estudio de 2013 describió la efectividad del intercambio de plasma en pacientes con PNP con tumores benignos. [ 19 ]
La Universidad de Toronto ha estado trabajando en el desarrollo de un tratamiento que mejore la calidad de vida general del paciente y que, a la vez, sea económicamente viable. Creen haberlo logrado mediante rituximab en dosis fijas . Si bien ha demostrado ser eficaz en enfermedades autoinmunes, aún no se ha definido el proceso de administración correcto para el tratamiento de la neuropatía periférica. Los resultados del estudio mostraron distintos niveles de remisión . [ 20 ]
Referencias
- Notas
- 1 2 3 4 Sehgal, Virendra N.; Srivastava, Govind (2009). "Pénfigo paraneoplásico/ síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico" . Revista Internacional de Dermatología . 48 (2): 162– 9. doi : 10.1111/j.1365-4632.2009.03995.x . PMID 19200194. S2CID 20426868 .
- 1 2 3 Poot, AM; Diercks, GFH; Kramer, D.; Schepens, I.; Klunder, G.; Hashimoto, T.; Borradori, L.; Jonkman, MF; Pas, HH (2013). "Diagnóstico de laboratorio del pénfigo paraneoplásico" . British Journal of Dermatology . 169 (5): 1016– 24. doi : 10.1111/bjd.12479 . PMID 23796242. S2CID 207070543 .
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Enlaces externos
- Enfermedades autoinmunes