DUT (gen)

La pirofosfatasa DUTP , también conocida como DUT , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen DUT en el cromosoma 15. ^{[ 5 ]}

Este gen codifica una enzima esencial del metabolismo de los nucleótidos . La proteína codificada forma una enzima homotrimérica ubicua que hidroliza el dUTP a dUMP y pirofosfato. Esta reacción cumple dos funciones celulares: proporcionar un precursor (dUMP) para la síntesis de nucleótidos de timina necesarios para la replicación del ADN y limitar las reservas intracelulares de dUTP. Los niveles elevados de dUTP conducen a una mayor incorporación de uracilo al ADN, lo que induce una reparación por escisión extensa mediada por la uracilo glicosilasa . Este proceso de reparación, que resulta en la eliminación y reincorporación de dUTP, es contraproducente y conduce a la fragmentación del ADN y la muerte celular . El empalme alternativo de este gen da lugar a diferentes isoformas que se localizan en la mitocondria o el núcleo . Un pseudogén relacionado se encuentra en el cromosoma 19. ^{[ 5 ]}

En los seres humanos, este gen codifica una enzima homotrimérica con dos isoformas caracterizadas por sus distintas localizaciones subcelulares : la isoforma nuclear (DUT-N) y la isoforma mitocondrial (DUT-M). ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

DUT es un miembro de la familia dUTPasa, conocida por catalizar la pirofosforálisis de dUTP en dUMP y pirofosfato inorgánico . Esta función contribuye a la replicación y reparación del ADN a través de la biosíntesis de timidilato de novo , ya que el producto dUMP es metilado por la timidilato sintasa (TS) para formar dTMP, que luego se fosforila a dTTP . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 11 ]} DUT también es crucial para mantener la integridad del genoma al reducir los niveles celulares de dUTP, previniendo así los ciclos repetidos de incorporación errónea de uracilo en el ADN y las roturas de cadena mediadas por la reparación del ADN que conducirían a la muerte celular . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Además de sus diferentes localizaciones, las dos isoformas de DUT muestran diferentes patrones de expresión: mientras que DUT-M se expresa constitutivamente, DUT-N está bajo el control del ciclo celular y se regula positivamente de forma notable durante la fase S. ^{[ 6} ] ^{[ 7 ]} Estos patrones de expresión se corresponden con sus funciones en el ciclo de replicación del ADN de sus respectivos genomas y, por lo tanto ^, indican diferentes mecanismos reguladores que afectan a cada isoforma. ^{[ 7 ]}

Dado que muchos agentes quimioterapéuticos como el 5-fluorouracilo tratan enfermedades neoplásicas , incluyendo cáncer de cabeza y cuello , cáncer de mama y cáncer gastrointestinal , al dirigirse a TS en el metabolismo del timidilato, DUT puede proteger contra los efectos secundarios citotóxicos al contrarrestar la acumulación de dUTP. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ]} Al mismo tiempo, los altos niveles de DUT-N se han asociado con quimiorresistencia y progresión tumoral más rápida, y por lo tanto, también podrían servir como un marcador pronóstico para la supervivencia general y la respuesta a la quimioterapia. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} De manera similar, DUT está significativamente sobreexpresado en el carcinoma hepatocelular y puede servir como un marcador pronóstico para el cáncer. ^{[ 15 ]} Cabe destacar que la expresión de DUT está regulada por el gen supresor de tumores p53 para promover la apoptosis de las células tumorales.<pmid19015155/> Se ha especulado que la expresión y localización anormales de DUT promueven la transformación cancerosa. ^{[ 8 ]}

DUT interactúa con dUTP para catalizar su hidrólisis en dUMP y pirofosfato. ^{[ 5 ]} E2F y Sp1 potencian la expresión de DUT al unirse a su promotor, mientras que p53 inhibe la transcripción de DUT al unirse a su promotor. También se identificó un posible sitio de unión de NF-κB en el promotor de DUT. ^{[ 14 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .