deCODE genetics

deCODE genetics ( en islandés : Íslensk erfðagreining ) es una empresa biofarmacéutica con sede en Reikiavik , Islandia , fundada en 1996 por Kári Stefánsson . ^{[ 1 ]} Su objetivo era utilizar estudios genéticos a nivel poblacional para identificar variaciones en el genoma humano asociadas con enfermedades comunes y aplicar estos descubrimientos para tratarlas y prevenirlas. ^{[ 2 ]}

En 2019, más de dos tercios de la población adulta de Islandia participaban en las investigaciones de la empresa. ^{[ 3 ]} Hoy en día, su «enfoque poblacional» sirve de modelo para la medicina de precisión a gran escala y los proyectos genómicos nacionales en todo el mundo. ^{[ 4 ]} deCODE es probablemente más conocida por sus descubrimientos en genética humana, publicados en importantes revistas científicas y ampliamente difundidos en los medios internacionales. También ha realizado contribuciones pioneras a la amplia implementación de la medicina de precisión , mediante la participación pública en la investigación científica a gran escala; el desarrollo de pruebas de riesgo de enfermedades genéticas para individuos y en todos los sistemas de salud; y nuevos modelos de participación y colaboración del sector privado en la investigación científica básica y de salud pública. ^{[ 5 ]}

Desde 2012, es una filial independiente de Amgen . Sus capacidades y descubrimientos han contribuido directamente al desarrollo de nuevos fármacos. Su ejemplo ha ayudado a impulsar la inversión en genómica y terapias de precisión por parte de otras empresas farmacéuticas y biotecnológicas. ^{[ 6 ]}

En 1996, Stefansson dejó su puesto fijo en la Facultad de Medicina de Harvard para fundar una empresa de genómica en Islandia. Casi todo en su pensamiento era incierto o controvertido. En aquel entonces, las causas de algunas enfermedades raras —a menudo variaciones en genes individuales que podían detectarse estudiando familias pequeñas— comenzaban a descubrirse. ^{[ 7 ]} Sin embargo, distaba mucho de ser universalmente aceptado que existiera algún componente genético significativo en enfermedades comunes/complejas como las cardiopatías o la diabetes tipo 2, con factores de riesgo conductuales y ambientales bien conocidos; ni, incluso si existiera, si tales variaciones podrían detectarse con la tecnología rudimentaria para la lectura del ADN. ^{[ 8 ]}

Stefansson estaba convencido de que existían y podían identificarse, pero solo trabajando a escala industrial. Una década antes de que el término se popularizara, la premisa de deCODE era que se trataba de un problema de macrodatos: encontrar variantes que influyeran en el riesgo en interacción dinámica con el estilo de vida y otros factores requeriría estudios no a nivel familiar, sino a escala de salud pública. Como proyecto de descubrimiento en territorio inexplorado, la estrategia consistía en recopilar y consultar la mayor cantidad de datos posible: ADN aportado por decenas de miles de personas; datos médicos y de salud amplios y detallados; y, fundamentalmente, genealogías completas que vincularan a todos estos participantes. ^{[ 9 ]} En resumen, esto requería una población con personas dispuestas a participar en la investigación, un sistema de salud moderno con un número significativo de casos de las enfermedades más comunes y muchos datos genealógicos. Islandia, el país natal de Stefansson, con 270.000 habitantes en aquel entonces, encajaba mejor que ningún otro. ^{[ 10 ]}

En 1996, con una financiación de 12 millones de dólares de capital riesgo estadounidense, deCODE estableció un laboratorio y comenzó sus operaciones. ^{[ 11 ]} En sus primeros años, reclutó y genotipificó a decenas de miles de participantes. Logró rápidos avances en la creación de una base de datos genealógica nacional; desarrolló un novedoso sistema de protección de la privacidad con cifrado de identidad supervisado por el gobierno; firmó una alianza histórica con la farmacéutica suiza Roche; y mapeó genes presuntamente causantes de enfermedades en algunas afecciones. ^{[ 12 ]}

Al mismo tiempo que comenzaba a demostrar su ciencia, la empresa desató una gran controversia con la propuesta de crear una base de datos de investigación —la Base de Datos del Sector de la Salud de Islandia (o IHD, por sus siglas en inglés)— que contenía copias de historiales médicos de todo el servicio nacional de salud del país. ^{[ 13 ]} En diciembre de 1998, con la presión ejercida por deCODE, el Parlamento islandés aprobó la Ley de Bases de Datos del Sector de la Salud , que permitía la licitación pública del derecho de una empresa a crear esta base de datos de salud y utilizarla para la investigación comercial y para apoyar el sistema nacional de salud. ^{[ 14 ]} Poco después, el Parlamento otorgó a deCODE el derecho a crear esta base de datos tras la exitosa oferta de la empresa. ^{[ 15 ]} Con un amplio apoyo público y parlamentario, los objetivos abiertamente comerciales de la IHD y la propuesta de inclusión de datos de historiales médicos a menos que las personas optaran por no participar, desataron una vehemente oposición que se manifestó en los medios locales e internacionales, liderada por un grupo de activistas islandeses, así como por varios bioeticistas extranjeros. ^{[ 16 ]} Aunque el IHD nunca se construyó, el debate puso de relieve los desafíos políticos que implica involucrar a toda una sociedad en una empresa científica, especialmente una con el objetivo explícito de comercializar sus descubrimientos. ^{[ 17 ]} También aseguró que deCODE y su enfoque pasaran de ser una curiosidad marginal a una de las empresas de mayor relevancia en el esfuerzo global por comprender el genoma humano. ^{[ 18 ]}

Para cuando Bill Clinton y Tony Blair anunciaron la finalización del primer borrador de la secuencia del genoma humano en junio de 2000, ^{[ 19 ]} deCODE estaba ampliando su búsqueda de genes en docenas de enfermedades y publicando sus primeros descubrimientos. ^{[ 20 ]} La compañía utilizó la tecnología de lectura de ADN más escalable de la época —el genotipado de microsatélites— para colocar y medir marcadores altamente variables y, por lo tanto, informativos en cientos de puntos a lo largo del genoma. Analizado junto con las genealogías, esto permitió centrarse en regiones de cromosomas específicos que las personas con una determinada enfermedad tendían a haber heredado de sus ancestros comunes. ^{[ 21 ]} Dentro de estas regiones, se pensaba, se encontraban genes o variantes de secuencia asociados con la enfermedad que posteriormente podrían encontrarse utilizando métodos y herramientas de definición más precisa. ^{[ 22 ]}

Pero la principal importancia de estas primeras publicaciones radicaba en el enfoque analítico y el poder sugestivo del método. Gran parte de la atención del campo y del público se centraba en la carrera entre el Proyecto Genoma Humano (PGH), financiado con fondos públicos, y la empresa privada Celera para generar la secuencia completa de un único genoma que sirviera de referencia para futuras investigaciones. Generar y ensamblar datos brutos suponía un reto técnico. En contraste, deCODE impulsaba una estrategia para analizar la variación en decenas de miles de genomas mediante la genética, aprovechando la naturaleza del genoma como medio para replicar y transmitir información. El poder de la genética quedó plenamente demostrado en 2002, cuando deCODE publicó un mapa genético del genoma compuesto por 5000 marcadores microsatélite, cuya correcta ordenación en todos los cromosomas gracias a las genealogías. Este mapa fue fundamental para corregir y completar la secuencia del genoma de referencia público en 2003, mejorando la precisión del ensamblaje del PGH del 93 % al 99 %. ^{[ 23 ]}

Una clave de este enfoque ha sido la participación masiva. Desde sus inicios, más del 90 % de las personas a las que se les pidió que participaran en la investigación de enfermedades de deCODE aceptaron hacerlo. ^{[ 24 ]} La participación es voluntaria, pero no trivial. Requiere acudir a un centro de recolección de datos para que se les extraiga sangre, responder cuestionarios y someterse a exámenes y pruebas clínicas relevantes para una enfermedad determinada. ^{[ 25 ]} Para 2003, más de 100 000 personas se habían ofrecido como voluntarias para participar en uno o más de los treinta y seis programas de investigación de enfermedades comunes de deCODE. ^{[ 26 ]} Esta cifra aumentó a 130 000 para 2007, ^{[ 27 ]} y a más de 160 000 para 2018. Esto representa dos tercios de todos los ciudadanos adultos. Los genomas de unos 60 000 de estos participantes se habían secuenciado directamente para 2019, y miles más se secuencian cada mes. ^{[ 28 ]}

Un segundo pilar fundamental del trabajo de deCODE son las genealogías. La genetista Mary Claire King , cuya investigación basada en familias a principios de la década de 1990 condujo al descubrimiento de los genes BRCA1 y BRCA2 del cáncer de mama , predijo poco después de la fundación de deCODE que la capacidad de "rastrear la genealogía de toda una nación... podría convertirse en uno de los tesoros de la medicina moderna". ^{[ 29 ]} En 1997, deCODE se asoció con la empresa local de software Fridrik Skulason ehf para acelerar la creación de una base de datos genealógica nacional computarizada e integral. Esta se basó en todas las fuentes disponibles, desde los primeros registros en piel de becerro y sagas, pasando por el censo de 1703 y los registros parroquiales, hasta el registro nacional contemporáneo. ^{[ 30 ]}

A principios de la década de 2000 habían creado lo que aún hoy es la genealogía más completa de todo un país. Vincula a todos los ciudadanos vivos a través de registros prácticamente completos desde 1703 ( reconocido por la UNESCO como el primer censo nacional nominal del mundo ) y se extiende hasta antes del asentamiento del país en el siglo IX. En la versión de investigación de la base de datos, las identidades de los individuos están encriptadas mediante el mismo sistema de anonimización utilizado para el ADN y los datos médicos, de modo que los datos pueden correlacionarse. ^{[ 31 ]} Y en 2003, deCODE lanzó una versión pública en línea de la base de datos, llamada Íslendingabók , o el Libro de los Islandeses. Cualquier persona con un número de seguridad social islandés podía solicitar una contraseña y luego investigar su árbol genealógico y ver su conexión familiar más cercana con cualquier otra persona en el país. En su primer mes en línea, más de un tercio de la población había solicitado una contraseña. ^{[ 32 ]} Para 2020, contaba con más de 200 000 usuarios registrados y más de 900 000 entradas vinculadas, que comprendían a la mayoría de los islandeses que alguna vez habían vivido allí. En un día promedio, casi 6000 personas, o cerca del dos por ciento de todos los ciudadanos, consultan la base de datos. ^{[ 33 ]}

En un país que es esencialmente una gran familia extendida con un interés igualmente profundo en cómo se relacionan sus miembros, Islendingabok se ha convertido en una constante en la vida nacional y en un medio diario y directo de interacción social con el trabajo de deCODE. Pero en términos científicos, la capacidad de comprender las relaciones genealógicas precisas de todos los participantes en sus proyectos de investigación le ha dado a deCODE una ventaja duradera como empresa de descubrimiento, asegurando que sus conjuntos de datos genómicos y médicos se mantengan entre las colecciones más grandes y mejor alimentadas del mundo. ^{[ 34 ]}

Con cada avance sucesivo en la tecnología para leer ADN, las genealogías han amplificado tanto la cantidad de datos que se pueden generar a partir de ellas como el poder de extraer información de los datos. ^{[ 35 ]} En la era de los microsatélites , fue posible establecer que los participantes compartían ciertos marcadores y segmentos del genoma no por casualidad sino por descendencia . Con la llegada a mediados de la década de 2000 de los chips de genotipado , que podían medir cientos de miles de variaciones de una sola letra ( SNP ) en todo el genoma, los estadísticos de deCODE pudieron determinar con precisión la fase de segmentos del genoma —para comprender el origen parental de los segmentos— y luego imputar los genotipos medidos en algunas personas en toda la población. ^{[ 36 ]}

Esto multiplica efectivamente el tamaño y el poder de cualquier estudio. Cuando Illumina comenzó a vender máquinas que podían secuenciar genomas completos de forma económica, deCODE pudo secuenciar directamente a varios miles de islandeses y luego imputar datos de secuenciación del genoma completo (WGS) para prácticamente toda la población. Esto representa una de las mayores colecciones individuales de datos WGS del mundo, y los primeros resultados de su análisis se publicaron en 2015 en una edición especial de Nature Genetics . ^{[ 37 ]} La ​​secuenciación directa de decenas de miles de personas más desde entonces ha permitido búsquedas rutinarias de variantes cada vez más raras a una escala sin precedentes. ^{[ 38 ]}

La investigación genómica en general, y la reputación mundial de deCODE como organización de descubrimiento, despegaron con la llegada de los chips de genotipado de SNP a mediados de la década de 2000. ^{[ 39 ]} Estas herramientas desencadenaron un auge mundial en los estudios de asociación de genoma completo ( GWAS ), en los que se escanea todo el genoma para identificar SNP que las personas con una enfermedad determinada tienden a tener de una versión, mientras que los individuos no afectados tienden a tener otra. En enfermedades comunes, como ocurre con muchos rasgos o fenotipos, como la respuesta a los fármacos, la diferencia no es de certeza causal, sino de probabilidades estadísticas que representan un mayor o menor riesgo en comparación con el promedio de la población. Por lo tanto, la capacidad de realizar estudios a gran escala y analizar los datos resultantes —de miles de pacientes con una enfermedad y muchos más sujetos de control, idealmente familiares no afectados— es de suma importancia. ^{[ 40 ]}

deCODE's vast collection of DNA, medical and genealogical data that could be mined together - and enriched through repeated querying and imputation - was almost perfectly suited to this type of study. Since 2003, the company has discovered and published hundreds of variants linked to susceptibility to scores of diseases and conditions, including major ongoing contributions to understanding inherited risk for Alzheimer's disease, schizophrenia and other psychiatric disorders; a dozen common forms of cancer; coronary artery disease, stroke atrial fibrillation and the other most common cardiovascular diseases; as well as traits and phenotypes ranging from drug response to cognition and hair and eye color.^[41] The company publishes its discoveries in peer-reviewed journals, and many, such as the TCF7L2 variants in type 2 diabetes, are used as standard risk markers in polygenic risk modeling and in research.^[42]

A review of the GWAS era published in Nature Communications in 2019 quantified deCODE's outsized contribution to the field: Icelanders accounted for 12% of all participants in all published GWAS studies globally between 2007 and 2017, with each citizen participating on average to 19 published findings in that period alone.^[43] Stefansson, deCODE's research chief Unnur Thorsteinsdottir, and statistician Gudmar Thorleifsson were respectively ranked the first-, second- and sixth-highest impact GWAS authors in the world.^[44]

Adding whole-genome sequencing (WGS) on top of its genotyping data gave a new dimension and power to deCODE's discovery capabilities. By definition, the common SNPs on standard genotyping chips yielded reliable risk markers but not a determinant foothold in the biology of complex diseases. Yet by running the company's growing number of directly sequenced whole genomes through the genotyping data and genealogies as a scaffold, the company's statisticians have been able to impute very high definition WGS on the entire population. The result has been the ability to conduct GWAS studies using from 20 to 50 million variants, and to systematically search for rare variants that either cause or confer very high risk of extreme versions of common phenotypes, and thereby pointing directly to putative drug targets.^[45]

El valor de este enfoque se conoce mejor a partir del modelo de PCSK9 , en el que el estudio de familias con niveles extremadamente altos de colesterol y cardiopatía de aparición temprana condujo a la comprensión del papel clave de este gen y al desarrollo de una nueva clase de fármacos para combatir el colesterol. deCODE ahora busca rutinariamente tales variantes raras en muchos fenotipos y los resultados han proporcionado la base de programas de descubrimiento y desarrollo de fármacos. ^{[ 46 ]} Por ejemplo, desde 2016 sus importantes contribuciones en enfermedades cardiovasculares incluyen demostrar que es el colesterol no-HDL, y no solo los niveles de LDL, el que refleja con mayor precisión el riesgo de cardiopatía; ^{[ 47 ]} encontrar variantes en el gen ASGR1 que protegen contra la enfermedad de las arterias coronarias; ^{[ 48 ]} y definir el papel de la lipoproteína (a) como un factor de riesgo importante para el infarto de miocardio. ^{[ 49 ]}

Como todos los datos de deCODE se encuentran en sus servidores y pueden consultarse simultáneamente, también se pueden consultar con una velocidad notable. En 2014, un grupo del Broad Institute visitó deCODE de regreso de Finlandia, donde, mediante una importante investigación, habían descubierto una variante que protegía a los portadores contra la diabetes tipo 2. Durante un café, el equipo de deCODE confirmó que la variante finlandesa no existía en Islandia, pero que sí existía otra. ^{[ 50 ]} El grupo del Broad la añadió al artículo que anunciaba el descubrimiento. ^{[ 51 ]}

Debido a sus singulares recursos poblacionales y a las preguntas que sus científicos pueden plantear y responder, muchos de los hallazgos más notables de deCODE se han dado en la ciencia básica. Un enfoque destacado ha sido dilucidar cómo se genera la variación en la secuencia del genoma. Tras su mapa genético del genoma basado en microsatélites en 2002, la compañía creó y puso a disposición de la comunidad científica dos más: uno en 2010 construido sobre 300 000 SNP, ^{[ 52 ]} y otro en 2019 construido sobre datos WGS. ^{[ 53 ]} La recombinación —la reorganización de los cromosomas que tiene lugar en la formación de óvulos y espermatozoides— es un mecanismo principal para generar diversidad y construir estos mapas. A lo largo de quince años, deCODE ha publicado una serie de artículos innovadores que detallan en una población humana real cómo varía la tasa de recombinación según el sexo, la edad y otras características, y cómo estas diferencias impactan en la generación de diversidad genómica y variación de muchos tipos. La imagen general que ha surgido es que el genoma está generando diversidad, pero dentro de ciertos límites, proporcionando un sustrato dinámico pero generalmente estable para la selección natural y la evolución. ^{[ 54 ]}

Para comprender la población con la que trabaja y abordar cuestiones más amplias que pocos pueden abordar de la misma manera, deCODE también ha contado desde sus inicios con su propio grupo de antropología genética. Ha publicado trabajos pioneros sobre mutaciones mitocondriales y del cromosoma Y para rastrear la mezcla noruega y celta en la población primitiva; ha secuenciado ADN antiguo del período de asentamiento; ha comparado genomas islandeses antiguos y modernos para ver cómo la deriva genética , las epidemias y los desastres naturales han dado lugar a una población actual genéticamente distinta de sus antepasados ​​y poblaciones de origen. ^{[ 55 ]} y ha observado variantes bajo selección natural positiva en una sociedad actual. ^{[ 56 ]} La empresa también ha catalogado a personas con genes inactivados (personas a las que les faltan ciertos genes) y ha reconstruido el genoma del primer hombre de ascendencia africana que vivió en Islandia analizando las secuencias de cientos de sus descendientes vivos. ^{[ 57 ]} Estos estudios son seguidos con avidez tanto por los medios de comunicación extranjeros como islandeses, y constituyen otro tipo de contribución que deCODE ofrece a la sociedad que estudia y en la que trabaja.

El liderazgo científico de deCODE durante más de veinte años le ha permitido ser pionera en repetidas ocasiones en nuevos tipos de colaboraciones, productos y aplicaciones para muchos aspectos de la medicina de precisión. Entre 1998 y 2004, la empresa firmó alianzas innovadoras y de alto perfil con compañías farmacéuticas como Roche , Merck , Bayer , Wyeth y otras. Estas alianzas proporcionaron financiación para la investigación que impulsó el trabajo de deCODE, con el objetivo de encontrar nuevas dianas farmacológicas validadas genéticamente en enfermedades comunes; desarrollar diagnósticos basados ​​en ADN que pudieran evaluar el riesgo de enfermedad o predecir la respuesta a un fármaco e identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de él; y diseñar ensayos clínicos con gran cantidad de información que incluyeran participantes con variantes genéticas específicas, con el potencial de hacer que los ensayos fueran más pequeños, más informativos y con una mayor probabilidad de éxito. ^{[ 58 ]}

En 2002, deCODE adquirió una empresa de química medicinal con sede en Chicago para descubrir compuestos basados ​​en sus descubrimientos genéticos y así comenzar a desarrollar su propia cartera de nuevos fármacos. ^{[ 59 ]} Durante los años siguientes, la empresa inició y completó varios ensayos clínicos en fase inicial para posibles nuevos tratamientos para el infarto de miocardio y la enfermedad arterial periférica, y colaboró ​​con socios en el estudio del asma y la atrofia muscular espinal (AME) . ^{[ 60 ]} Estos fueron ejemplos tempranos de lo que hoy se denominaría programas de « medicina de precisión »: utilizar la genética para el descubrimiento de dianas terapéuticas y seleccionar a los participantes en los ensayos mediante pruebas de susceptibilidad a la enfermedad a través de la misma vía a la que se dirige el fármaco. ^{[ 61 ]}

A mediados de la década de 2000, deCODE lanzó un nuevo tipo de diagnóstico de riesgo centrado principalmente en la prevención y el bienestar. Estas pruebas de diagnóstico basadas en ADN detectaban variantes genéticas identificadas por deCODE y otros que se correlacionaban con un riesgo individual significativamente mayor de enfermedades comunes, como infarto de miocardio, ^{[ 62 ]} fibrilación auricular y accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, cáncer de mama común (no BRCA), cáncer de próstata y glaucoma. ^{[ 63 ]} La prueba de diabetes tipo 2, por ejemplo, se basaba en estudios publicados que mostraban que aproximadamente el 10 % de las personas portaban dos copias de la variante de riesgo de mayor impacto de deCODE, lo que las ponía en el doble de riesgo promedio de desarrollar diabetes, independientemente de la obesidad. El propósito médico de la prueba era "identificar a los prediabéticos con un riesgo superior al promedio de progresar a diabetes declarada, y que estas mismas personas pueden contrarrestar eficazmente este riesgo adicional mediante la pérdida de peso y el uso de ciertos medicamentos". ^{[ 64 ]}

Otra característica novedosa de estas pruebas fue la integración de múltiples factores de riesgo genéticos bien validados. El impacto general de estos diferentes factores de riesgo se combinó y calculó en lo que se denominó una puntuación de riesgo poligénico , que ubicaba al individuo en un espectro de riesgo con respecto al de la población en general, independientemente de y además de otros factores de riesgo de salud o estilo de vida. ^{[ 65 ]} Con cada nuevo descubrimiento, deCODE podía ampliar los factores de riesgo evaluados. La idea era hacer que las estrategias y terapias de detección y prevención fueran más específicas y más efectivas para aquellos con mayor riesgo, y con suerte, proporcionar un nuevo incentivo para que las personas llevaran a cabo modificaciones de estilo de vida bien comprendidas, como la pérdida de peso, el abandono del tabaquismo, etc. ^{[ 66 ]} Esta era la esencia de lo que entonces se llamaba medicina personalizada , pero debido a que estas pruebas eran nuevas, su utilidad médica aún no estaba demostrada. Como todos están por definición en riesgo de enfermedades comunes, y los médicos generalmente entendían el riesgo genético solo en referencia a enfermedades raras, la comunidad médica abordó estas pruebas con escepticismo. ^{[ 67 ]} En 2018, la defensa del uso de puntuaciones de riesgo poligénico para identificar a aquellos con un riesgo significativamente mayor de enfermedades comunes, y el uso de datos de todo el genoma y nuevos algoritmos para desarrollar muchos marcadores de deCODE iniciales, comenzó a resurgir. ^{[ 68 ]}

A juzgar por la intensa cobertura mediática de los descubrimientos de deCODE, la gente común estaba sin duda interesada en estos factores de riesgo genéticos y en cómo podrían ser relevantes para su salud. A finales de 2007, la empresa lanzó efectivamente el campo de la genómica personal con su escaneo directo al consumidor (DTC) deCODEme ^{[ 69 ]} destinado a permitir que las personas comprendieran mejor su riesgo de enfermedades comunes y utilizaran esta información para mantenerse sanas. deCODEme llegó al mercado un día antes que la ahora ampliamente conocida 23andMe , financiada por Google . ^{[ 70 ]} El marketing de deCODEme enfatizó su pedigrí, seriedad y rigor científico: "proporcionado por un líder mundial en el descubrimiento de factores de riesgo genéticos para enfermedades... [para que sus clientes] se beneficien directamente del conocimiento y la experiencia de científicos que llevan a cabo investigaciones de renombre internacional" (sus competidores utilizaron las variantes publicadas de deCODE como base para muchos de sus resultados); con el escaneo procesado en los mismos laboratorios que los habían encontrado. Para 2012, el análisis completo de deCODEme midió un millón de SNP y calculó el riesgo de 47 enfermedades y rasgos comunes, así como información básica sobre la ascendencia materna y paterna, señalando que la mayoría de los análisis de ascendencia de la época no estaban respaldados por muchos datos. ^{[ 71 ]}

A pesar del énfasis de deCODEme en que sus resultados eran para fines informativos —"una guía para mejorar su salud"— y la provisión de asesoramiento genético para los usuarios que tenían preguntas sobre sus resultados, los reguladores estadounidenses rápidamente adoptaron una postura crítica sobre las evaluaciones de riesgo de enfermedades que se ponían directamente en manos de los consumidores. ^{[ 72 ]} En junio de 2010, la FDA escribió a deCODE ^{[ 73 ]} y a sus principales competidores para decir que consideraban que tales escaneos eran dispositivos médicos que requerían la aprobación de la FDA. ^{[ 74 ]} Enfrentando obstáculos regulatorios y luego una reorganización corporativa, deCODE dejó de vender deCODEme a finales de 2012. ^{[ 75 ]} En 2017, la FDA comenzó a aprobar ciertas evaluaciones de riesgo genético de enfermedades en pruebas de consumo. ^{[ 76 ]}

En 2018, deCODE marcó un hito con una intervención directa en salud pública y el primer programa nacional de cribado genético de su tipo. La empresa lanzó un sitio web que permite a cualquier persona en Islandia solicitar, de forma gratuita, que se analicen sus datos de secuenciación del genoma completo para determinar si es probable que sea portadora de un SNP en el gen BRCA2 que confiere un alto riesgo de cáncer de mama y próstata en Islandia. En cuestión de meses, el diez por ciento de la población había solicitado conocer su estado BRCA2, y el Hospital Nacional ha ampliado sus servicios de asesoramiento y otros servicios para ayudar a las personas a dar seguimiento a sus resultados preliminares y utilizar la información para proteger su salud. ^{[ 77 ]}

A pesar de su ciencia pionera, o quizás porque a menudo se adelantaba a su tiempo, deCODE tuvo una trayectoria inestable como empresa independiente. En julio de 2000, completó una oferta pública inicial (OPI) de 200 millones de dólares en el Nasdaq, una cifra importante para la época y la primera cotización de una empresa islandesa en una bolsa estadounidense. Sus primeras alianzas farmacéuticas, en particular la que mantuvo con Roche, contribuyeron a financiar la captación de la mayoría de los adultos del país durante la primera década de su investigación, así como la rápida expansión de sus capacidades de descubrimiento y sus esfuerzos de desarrollo de productos en fármacos, diagnósticos y genómica personal. ^{[ 78 ]}

Desde una perspectiva científica, como David Altschuler del Broad Institute declaró a la MIT Tech Review en 2004: «Este es un negocio en el que la masa crítica es importante, y ellos la han alcanzado». ^{[ 79 ]} Pero el negocio también giraba en torno al dinero. Siendo una empresa innovadora pionera en nuevos mercados, la compañía había gastado más de 500 millones de dólares en I+D en su primera década y nunca había sido rentable. Para 2006, estaba endeudándose aún más, ^{[ 80 ]} para financiar programas de desarrollo de fármacos basados ​​en premisas completamente novedosas; para impulsar pruebas de diagnóstico en un mercado que incluso sus partidarios calificaban de «aún embrionario»; y para comercializar la genómica personal, donde se veía eclipsada por el glamour y el capital de Silicon Valley de 23andMe. ^{[ 81 ]}

A finales de 2008, la empresa se encontraba "entre la espada y la pared", en palabras del propio Stefansson. ^{[ 82 ]} Bajo la amenaza de ser excluida de la bolsa Nasdaq debido a la caída del precio de sus acciones, la empresa necesitaba más capital justo cuando los mercados globales entraban en crisis. ^{[ 83 ]} Aunque sus científicos seguían publicando avances a un ritmo notable, a finales de 2009, la empresa matriz estadounidense que cotizaba en bolsa, deCODE genetics, Inc., se declaró en bancarrota acogiéndose al Capítulo 11. ^{[ 84 ]} Sus activos clave, cuyo núcleo era la operación de genética en Islandia, fueron comprados y mantenidos en funcionamiento por un consorcio de los dos principales inversores de capital riesgo originales de la empresa: ARCH Venture Partners y Polaris Ventures , junto con Illumina, Inc. , el fabricante dominante de chips de genotipado y equipos de secuenciación. ^{[ 85 ]} Abandonó el trabajo en sus programas de desarrollo de fármacos. ^{[ 86 ]}

Como empresa, deCODE había regresado en cierto sentido al futuro: era una compañía de 13 años con reputación mundial, respaldada nuevamente por sus VC originales, a la que Newsweek llamó "el fracaso más exitoso del mundo". ^{[ 87 ]} Durante el período siguiente, Stefansson reflexionó públicamente que deCODE se había fundado entre seis y diez años demasiado pronto. ^{[ 88 ]} La tecnología para leer el ADN con precisión y suficiente detalle, razonó, no llegó hasta mediados de la década de 2000, dejando a deCODE endeudada por años de I+D, pero basada en hallazgos que no proporcionaban una visión suficientemente detallada de la biología de la enfermedad como para crear rápidamente diagnósticos y fármacos en desarrollo comercialmente atractivos. ^{[ 89 ]} Lo que podría proporcionar esa visión eran los datos de WGS a escala poblacional. Para 2010, Stefansson estaba describiendo cómo secuenciar a unos pocos miles de individuos y luego usar la imputación, impulsada nuevamente por las genealogías, para asegurar que deCODE sería la primera en el mundo en tener algo así. ^{[ 90 ]}

A pesar de su difícil situación económica, con Illumina como uno de sus propietarios, la empresa pudo acceder a las máquinas de secuenciación y reactivos más recientes. En 2011, deCODE e Illumina colaboraron en un artículo que ofreció un primer indicio del potencial de la imputación de WGS, transformando 500 secuencias en 40 000 genomas completos. Esto fue suficiente para comenzar a descubrir variantes raras, validadas mediante replicación en varias poblaciones. ^{[ 91 ]} A diferencia de las variantes comunes, las mutaciones que causan enfermedades raras tienden a encontrarse en las regiones de los genes que codifican proteínas, lo que proporciona una visión directa de la biología de la enfermedad y, por lo tanto, una utilidad más directa como dianas farmacológicas. En diciembre de 2012, la farmacéutica estadounidense Amgen adquirió deCODE por 415 millones de dólares. ^{[ 92 ]}

Una razón clave para la adquisición fue la capacidad única de deCODE para utilizar datos de secuenciación del genoma completo (WGS) para descubrir variantes de codificación raras y causar versiones extremas de enfermedades más comunes. Como Sean Harper, entonces director de I+D de Amgen, declaró a Forbes: «Fue el trabajo en objetivos como PCSK9 [para enfermedades cardíacas]... lo que realmente puso de manifiesto el inmenso valor de contar con objetivos que han sido descubiertos o validados mediante el tipo de análisis genético humano en el que deCODE es un experto mundial». ^{[ 93 ]} En términos más generales, estas capacidades también podían aplicarse para evaluar los programas actuales, y al mes de la adquisición, deCODE había revisado toda la cartera de productos de Amgen. En 2018, Harper estimó que «con solo contar con un sólido respaldo genético para la mitad de su cartera de productos, puede mejorar su tasa de retorno de las inversiones en I+D en aproximadamente un 50 %». ^{[ 94 ]} Para 2020, Amgen había introducido dos nuevos fármacos cardiovasculares en ensayos clínicos basados ​​directamente en los descubrimientos de deCODE, que siguen publicándose en revistas científicas de renombre. ^{[ 95 ]}

Al presentar a Stefansson a las organizaciones en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Genética Humana en 2017, Mark Daly del Broad Institute observó que la reunión y el campo estaban dominados por "un paradigma generalizado que involucra biobancos reclutados con la participación de toda la población, datos históricos de registros médicos, inversiones en la recopilación de datos genéticos a gran escala y metodología estadística, y seguimiento colaborativo a través de las fronteras académicas e industriales... [y] deCODE proporcionó el modelo para este motor de descubrimiento". ^{[ 4 ]}

Desde sus inicios, el ejemplo de deCODE impulsó a otros a buscar genes causantes de enfermedades en comunidades aisladas y poblaciones pequeñas en Cerdeña, Quebec, Terranova, el norte de Suecia, Finlandia y otros lugares. Sin embargo, deCODE no promovía la "homogeneidad relativa" de la población islandesa para encontrar variantes que causaran síndromes raros, sino porque la existencia de mutaciones fundadoras ayudaría a impulsar el descubrimiento de variantes que afectan a enfermedades comunes. ^{[ 96 ]} En términos de su relevancia para los desafíos médicos globales, Islandia no era una población endogámica con una alta prevalencia de síndromes raros, sino más bien una sociedad europea en miniatura que podía estudiarse en su conjunto: no tanto la población pequeña más grande, sino la más pequeña grande.

El primer país grande en seguir el ejemplo de deCODE fue el Reino Unido. ^{[ 97 ]} La experiencia de Islandia, que respalda el valor científico y médico de aplicar el vasto alcance y los recursos del NHS a una de las poblaciones más diversas del mundo, ^{[ 98 ]} sirvió de base para la autorización del Biobanco del Reino Unido en 2003 ^{[ 99 ]} y posteriormente de Genomics England en 2013. Otros esfuerzos tempranos y a gran escala de biobancos y genómica vinculados a los principales sistemas de salud incluyeron el Programa del Millón de Veteranos en los EE. UU., lanzado en 2009; ^{[ 100 ]} el Programa de Investigación sobre Genes, Medio Ambiente y Salud Archivado el 20 de marzo de 2020 en Wayback Machine en Kaiser Permanente de California , iniciado en 2007; y el Biobanco China Kadoorie en China continental y Hong Kong, iniciado a mediados de la década de 2000. ^{[ 101 ]}

Después de 2014, cuando Illumina anunció que su nuevo sistema X-Ten podía secuenciar genomas completos a gran escala por $1000 cada uno, proliferaron los proyectos nacionales de secuenciación del genoma, ^{[ 102 ]} desde los EE. UU. ( All of Us , junto con el MVP) y (junto con CKB) hasta Australia , Canadá , Dubái ( archivado el 10 de mayo de 2019 en Wayback Machine) , Estonia (iniciado originalmente en 2000), Francia , Hong Kong , Japón , Países Bajos , Catar ( archivado el 25 de mayo de 2021 en Wayback Machine) , Arabia Saudita , Singapur , Corea del Sur , Suecia (archivado el 10 de mayo de 2019 en Wayback Machine ) y Turquía , y más allá. Aunque con diferentes enfoques y metodologías, todos estos programas se inspiraron, al menos implícitamente, en el ejemplo de deCODE. ^{[ 103 ]}

Otros grandes proyectos liderados por compañías farmacéuticas han seguido de cerca el modelo de deCODE y su trabajo con Amgen. Entre ellos se incluyen el de Regeneron con el sistema de salud Geisinger en EE. UU., ^{[ 104 ]} y la asociación híbrida público-privada-académica de Astra Zeneca con Wellcome Trust en el Reino Unido, Human Longevity de Craig Venter en California y Finngen en Helsinki. ^{[ 105 ]} Este último, fundado por líderes del Broad Institute y universidades finlandesas, el Ministerio de Salud y biobancos para impulsar el descubrimiento de fármacos, ^{[ 106 ]} es notablemente similar a la visión original de deCODE en Islandia, pero con académicos y organismos gubernamentales como socios de capital en el negocio. Este modelo de asociación público-privada podría explicar la aprobación en Finlandia en 2019 de una ley que autoriza el uso casi generalizado de registros médicos anonimizados, datos de bienestar social y muestras de biobancos para la investigación biomédica, lo que va mucho más allá de las ambiciones de la legislación IHD de 1998 que causó tanta controversia en Islandia veinte años antes. ^{[ 107 ]}

La participación directa y el linaje de deCODE también son evidentes en todo el campo. deCODE es miembro fundador y líder de la Sociedad Nórdica de Genética Humana y Medicina de Precisión Archivado el 20 de marzo de 2020 en Wayback Machine , que reúne los recursos de todos los países escandinavos, Islandia y Estonia para avanzar en el descubrimiento de genes y la aplicación de la medicina de precisión en toda la región. En 2013, un grupo de exalumnos de deCODE creó una empresa derivada, NextCODE Health (ahora Genuity Science ), que obtuvo la licencia y desarrolló aún más herramientas de gestión de datos de secuencias e informática desarrolladas originalmente en Islandia para apoyar el diagnóstico clínico y la genómica poblacional en otros países. ^{[ 108 ]} Sus sistemas y herramientas han sido utilizados por proyectos nacionales de genoma en Inglaterra, ^{[ 109 ]} Qatar, ^{[ 110 ]} Singapur; ^{[ 111 ]} programas de enfermedades raras pediátricas en el Reino Unido, EE. UU. ^{[ 112 ]} y China; ^{[ 113 ]} y en su filial Genomics Medicine Ireland. En 2019, deCODE y el sistema de salud regional estadounidense Intermountain se asociaron para llevar a cabo un estudio de investigación y medicina de precisión basado en WGS con 500 000 personas, ^{[ 114 ]} y deCODE también comenzó a secuenciar a 225 000 participantes en el Biobanco del Reino Unido. ^{[ 115 ]}

En marzo de 2020, cuando el virus SARS-CoV-2 comenzó a propagarse ampliamente en Islandia, deCODE redirigió temporalmente su investigación clínica, personal de laboratorio y operaciones para realizar pruebas a gran escala de COVID-19 . Este esfuerzo marcó la participación más profunda y directa de la compañía en la salud pública hasta la fecha y constituye un componente importante de una de las estrategias de contención más intensivas y exitosas de cualquier país en los primeros meses de la pandemia mundial. ^{[ 116 ]}

La respuesta de las autoridades sanitarias de Islandia a la pandemia fue notable por ser un ejemplo temprano, transparente y eficaz de buenas prácticas de control epidemiológico de "pruebas, rastreo y aislamiento". A finales de enero de 2020, la Dirección Nacional de Salud comenzó a realizar pruebas a las personas que llegaban a Islandia procedentes de zonas de alto riesgo o que presentaban posibles síntomas de infección y, junto con el Departamento de Protección Civil y Gestión de Emergencias, activó un sistema para aislar a cualquier persona diagnosticada con el virus y para rastrear y poner en cuarentena a todos sus contactos. ^{[ 117 ]} El primer caso en Islandia se diagnosticó el 28 de febrero, un mes después de que comenzaran las pruebas dirigidas, y en cuestión de días decenas de personas daban positivo cada día. Poco más de dos meses después, Islandia estaba prácticamente libre de infecciones activas. ^{[ 118 ]}

La base de esta respuesta y los datos que la guiaron fueron las pruebas. Sin embargo, aunque el esfuerzo oficial de pruebas fue rápido y enérgico, se centró en aquellos que eran sintomáticos o de alto riesgo debido a que probablemente habían estado en contacto con personas infectadas. A principios de marzo, el director ejecutivo de deCODE, Kari Stefansson, se preocupó de que sin también realizar pruebas a la población en general no había forma de comprender la propagación del virus ni su tasa de mortalidad, información crucial para abordar la epidemia de manera integral. ^{[ 119 ]} En este momento de "todos a una", y con el conocimiento, el personal y el equipo para convertir rápidamente el laboratorio de investigación genética de la empresa en una instalación de pruebas de diagnóstico PCR, ^{[ 120 ]} ofreció poner las capacidades de la empresa a trabajar para realizar pruebas a la población general bajo los auspicios de la Dirección de Salud. ^{[ 121 ]} El personal de deCODE trabajó rápidamente para establecer flujos de trabajo para todo, desde la recolección de muestras hasta la realización de las pruebas y la presentación de informes con protección de la privacidad, y para preparar los hisopos y reactivos para comenzar las pruebas a gran escala. El jueves 12 de marzo de 2020, la empresa habilitó su sitio web para reservar citas para las pruebas y, en cuestión de horas, 12.000 personas se habían inscrito. Las pruebas comenzaron a la mañana siguiente, de forma gratuita. ^{[ 122 ]}

El esfuerzo deCODE se amplió rápidamente hasta alcanzar una capacidad de más de 1000 muestras por día. Desde el inicio del cribado poblacional, se encontró que menos del 1% de los participantes estaban infectados, lo que indicaba que la estrategia de contención de las autoridades sanitarias estaba funcionando. ^{[ 123 ]} Desde mediados de marzo hasta finales de mayo de 2020, la empresa realizó un promedio de 600 pruebas al día, complementando las 250 pruebas diarias de las autoridades sanitarias en el Hospital Universitario Nacional. Aquellos que dieron positivo en el cribado de deCODE fueron aislados de manera similar y sus contactos fueron rastreados y se les pidió que se pusieran en cuarentena. En total, a principios de junio se habían realizado más de 60 000 pruebas en Islandia, equivalente al 18 por ciento de la población. Impulsado por esta estrategia combinada de pruebas y seguimiento de rastreo y aislamiento, el número de infecciones en Islandia alcanzó su punto máximo en la primera semana de abril y cayó drásticamente a finales de mes. A mediados de mayo, solo había un puñado de infecciones activas en el país, aunque deCODE y las autoridades sanitarias continuaron realizando hasta 200 pruebas diarias a partir de entonces para intentar detectar cualquier nuevo brote. ^{[ 124 ]}

Paralelamente a su trabajo de detección, deCODE utilizó sus capacidades genéticas para secuenciar el virus de cientos de individuos infectados y trazar una especie de genealogía de los diferentes clados del virus en el país. Esto mostró cómo durante las primeras semanas de la pandemia el virus había entrado en el país con personas infectadas en diferentes países y luego se propagó dentro de Islandia. ^{[ 125 ]} En abril de 2020, con colegas de la Dirección de Salud y el hospital nacional, la empresa publicó en el New England Journal of Medicine un artículo que detallaba cómo se ve la propagación de la COVID-19 en una población y cómo una política sólida de pruebas, rastreo y aislamiento podría contenerla eficazmente. En mayo, la empresa comenzó a trabajar para desarrollar y realizar pruebas de anticuerpos en la población, y los primeros resultados mostraron que alrededor del uno por ciento de la población general que no había sido diagnosticada con la infección tenía anticuerpos contra el virus. Esto significaba, por un lado, que el virus había sido contenido rápida y bien, pero también que se había infectado casi tres veces más de lo que se había diagnosticado oficialmente desde finales de febrero y también que la población todavía era más del 98% ingenua. ^{[ 126 ]} Eso indicaba que sería necesario continuar con las pruebas a gran escala para detectar brotes posteriores a medida que el país reabriera sus fronteras para viajar a sus propios ciudadanos y a otros que llegaran a Islandia. ^{[ 127 ]} En junio, la compañía dijo que estaba trabajando con la unidad de Amgen en Columbia Británica para usar glóbulos blancos de pacientes islandeses recuperados de COVID para comenzar a fabricar anticuerpos contra el virus, que podrían usarse de forma profiláctica o terapéutica. ^{[ 128 ]}

La obra de deCODE es criticada en la novela Jar City de Arnaldur Indriðason , publicada en 2000, que fue adaptada al cine en 2006 con el mismo título . ^{[ 129 ]}

deCODE y Kári Stefánsson son satirizados como VikingDNA y el profesor Lárus Jóhannsson en Dauðans óvissi tími de Þráinn Bertelsson (Reykjavík: JPV Útgáfu, 2004).

deCODE y específicamente Kári Stefánsson se presenta como el creador de monstruosos híbridos genéticos en la obra satírica de Óttar M. Norðfjörð de 2007 , Jón Ásgeir & afmælisveislan (Reykjavík: Sögur, 2007), y la historia de DeCODE aparece tanto directamente como en forma alegórica (bajo el nombre ficticio de OriGenes) en el mismo novela de autor Lygarinn: saga Sönn (Reikiavik: Sögur, 2011). deCODE es el modelo para la empresa CoDex, en CoDex 1962 de Sjón . ^{[ 130 ] [ 131 ]}

• Thráinn Eggertsson. 2011. « La evolución de los derechos de propiedad: el extraño caso de los registros sanitarios de Islandia ». Revista Internacional de los Bienes Comunes , vol. 5, n.º 1, febrero de 2011, págs.  50-65 .
• Sobre deCODE en el contexto de la nueva genómica: Davies, Kevin, El genoma de 1000 dólares: La revolución en la secuenciación del ADN y la nueva era de la medicina personalizada (Nueva York: The Free Press, 2010).
• Ensayos recopilados de un antropólogo islandés sobre Islandia, deCODE y la genómica: Palsson, Gisli, Naturaleza, Cultura y Sociedad: Perspectivas Antropológicas sobre la Vida (Cambridge: Cambridge University Press, 2016).
• Una visión crítica de la época sobre deCODE y la genómica comercial a principios de la década de 2000: Fortun, Michael, Promising Genomics: Iceland and deCODE Genetics in a World of Speculation . Berkeley: University of California Press, 2008.
• La fiebre por los genes calienta Islandia, CBS News, 2 de diciembre de 2002.

• Sitio web de genética deCODE
• Sitio web islandés de genética deCODE

64°08′08″N 21°56′45″O / 64.13556°N 21.94583°O / 64.13556; -21.94583