Agente desmetilante

Los agentes desmetilantes son sustancias químicas que pueden inhibir la metilación , lo que resulta en la expresión de los genes silenciados previamente hipermetilados (ver Metilación#Cáncer para más detalles). Los análogos de citidina como la 5-azacitidina (azacitidina) y la 5-azadeoxicitidina ( decitabina ) son los agentes desmetilantes más utilizados. Actúan inhibiendo las ADN metiltransferasas . ^{[ 1 ]} Ambos compuestos han sido aprobados para el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en Estados Unidos. La azacitidina y la decitabina se comercializan como Vidaza y Dacogen, respectivamente. La azacitidina es el primer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del SMD y ha recibido la designación de medicamento huérfano . ^{[ 2 ] [ 3 ]} La procaína es un agente desmetilante del ADN con efectos inhibidores del crecimiento en células cancerosas humanas. ^{[ 4 ]} Existen muchos otros agentes desmetilantes que pueden utilizarse para inhibir el crecimiento de otras enfermedades. ^{[ 5 ]}

Se sabe muy poco sobre el mecanismo de acción de estos fármacos. Sin embargo, en 2015 se demostró que un posible mecanismo de acción de estos fármacos en las células iniciadoras del cáncer colorrectal es mediante la activación de la expresión de ARN bicatenario , lo que conduce a la activación de la vía de reconocimiento de ARN MDA5 / MAVS , induciendo una especie de mimetismo viral dentro de la célula. ^{[ 5 ]}

El silenciamiento de genes causado por la metilación anormal del ADN es un factor importante en la formación de tumores cancerosos. Las variaciones en la metilación del ADN entre células normales y malignas muestran un mecanismo prominente en la proliferación de células cancerosas. Estas variaciones son particularmente frecuentes en la regulación del ciclo celular, la reparación del ADN y los mecanismos naturales de supresión tumoral. Una estrategia terapéutica clave en el tratamiento de tumores sólidos se basa en el uso de agentes desmetilantes para suprimir la metilación del ADN en los crecimientos cancerosos. La azacitidina y la decitabina son agentes desmetilantes de uso frecuente, siendo la decitabina significativamente más potente. Ambos fármacos son inhibidores de las ADN metiltransferasas (DNMT), enzimas responsables de la metilación del ADN. En la década de 1970, estos fármacos mostraron resultados prometedores en cánceres hematológicos en organismos como ratones. La FDA rechazó inicialmente el uso clínico de la azacitidina debido a los efectos secundarios negativos causados ​​por sus elevados niveles de toxicidad. Sin embargo, en ensayos clínicos posteriores realizados en pacientes con SMD (síndromes mielodisplásicos), la azacitidina proporcionó resultados efectivos y consistentes que llevaron a la aprobación de la FDA en 2004. El nombre comercial de la azacitidina pasó a ser Vidaza. La decitabina, con el nombre comercial Dacogen, obtuvo la aprobación de la FDA en 2006. A medida que se complete más investigación en el campo de las mutaciones genéticas, específicamente la metilación del ADN, estos fármacos podrán utilizarse con la máxima eficacia para tratar clínicamente los tumores cancerosos. Hasta 2017, no existían agentes desmetilantes aprobados para el tratamiento de tumores sólidos, lo que podría ser un foco de investigación en el futuro. El tratamiento con agentes desmetilantes puede tener un uso clínico adicional al dirigirse a las células madre cancerosas y desencadenar la apoptosis. Los agentes desmetilantes y su relevancia en estudios clínicos como terapia para tratar la leucemia linfocítica se pueden ver en ^{[ 6 ]} . La procaína también puede utilizarse como desarrollo terapéutico para inhibir el crecimiento de células cancerosas en humanos. Existe un nuevo mundo de posibilidades para el uso de agentes desmetilantes en el tratamiento de diferentes enfermedades como la leucemia y el cáncer como tratamiento terapéutico. ^{[ 7 ]}

La procaína (PCA) es un agente desmetilante considerado eficaz para inhibir el crecimiento de células cancerosas humanas. Diversos estudios han explorado y dilucidado los efectos de la procaína en células de cáncer de hígado y de mama. Estos estudios han demostrado que la procaína, como inhibidor de la metilación del ADN en células de cáncer de mama, puede causar eficazmente hipometilación y desmetilación de todo el genoma del ADN de estas células al reducir el contenido de 5-metilcitosina en el ADN. ^{[ 8 ]} Además, la procaína puede restaurar eficazmente la expresión génica de genes supresores de tumores al desmetilar el ADN enriquecido en CpG densamente hipermetilado. ^{[ 8 ]} En el caso de las células de cáncer de hígado, la procaína es capaz de reducir el volumen tumoral al suprimir la viabilidad celular de las células HLE, HuH7 y HuH6, y ha demostrado una inhibición eficaz de la transición S/G2/M en las células HLE. ^{[ 9 ]}

• metilación del ADN
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