Azacitidina

La azacitidina , vendida bajo la marca Vidaza, entre otras, es un medicamento utilizado para el tratamiento del síndrome mielodisplásico , la leucemia mieloide ^{[ 5 ] [ 6 ]} y la leucemia mielomonocítica juvenil ^{[ 4 ] [ 9 ]} . Es un análogo químico de la citidina , un nucleósido presente en el ADN y el ARN . La azacitidina y su derivado desoxi, la decitabina (también conocida como 5-aza-2′-desoxicitidina), se sintetizaron por primera vez en Checoslovaquia como posibles agentes quimioterapéuticos para el cáncer ^{[ 10 ]} .

Las reacciones adversas más comunes en niños con leucemia mielomonocítica juvenil incluyen fiebre, erupción cutánea, infección del tracto respiratorio superior y anemia. ^{[ 9 ]}

La azacitidina está indicada para el tratamiento del síndrome mielodisplásico , ^{[ 4 ]} para el cual recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 19 de mayo de 2004. ^{[ 11 ] [ 4 ] [ 12 ]} En dos ensayos controlados aleatorios que compararon la azacitidina con el tratamiento de soporte, el 16% de los sujetos con síndrome mielodisplásico que fueron asignados aleatoriamente a recibir azacitidina tuvieron una normalización completa o parcial de los recuentos de células sanguíneas y la morfología de la médula ósea , en comparación con ninguno que recibió cuidados de soporte, y aproximadamente dos tercios de los pacientes que requerían transfusiones de sangre ya no las necesitaban después de recibir azacitidina. ^{[ 13 ]}

La azacitidina también está indicada para el tratamiento de la leucemia mieloide ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 14 ]} y la leucemia mielomonocítica juvenil. ^{[ 4 ] [ 9 ]} La combinación de azacitidina y venetoclax también está aprobada para la LMA. ^{[ 15 ]}

La azacitidina es un análogo químico del nucleósido citidina , presente en el ADN y el ARN . Se cree que tiene actividad antineoplásica a través de dos mecanismos: a dosis bajas, inhibiendo la ADN metiltransferasa, lo que provoca hipometilación del ADN ^{[ 16 ]} , y a dosis altas, mediante su citotoxicidad directa sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea a través de su incorporación al ADN y al ARN, lo que resulta en la muerte celular. La azacitidina es un ribonucleósido, por lo que se incorpora al ARN en mayor medida que al ADN. En cambio, la decitabina (5-aza-2'-deoxicitidina) es un desoxirribonucleósido, por lo que solo puede incorporarse al ADN. La incorporación de la azacitidina al ARN conduce al desensamblaje de los polirribosomas, a una metilación defectuosa y a una función aceptora del ARN de transferencia deficiente, y a la inhibición de la producción de proteínas. Su incorporación al ADN produce una unión covalente con las ADN metiltransferasas, lo que impide la síntesis de ADN y, posteriormente, provoca citotoxicidad. Se ha demostrado su eficacia contra el virus de la inmunodeficiencia humana in vitro ^{[ 17 ]} y el virus linfotrópico T humano ^{[ 18 ]} .

La azacitidina causa anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos) y trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas), por lo que los pacientes deben someterse a un control frecuente de su hemograma completo, al menos antes de cada ciclo de dosificación. La dosis podría tener que ajustarse en función del recuento mínimo y la respuesta hematológica. ^{[ 4 ]}

También puede ser hepatotóxico en pacientes con insuficiencia hepática grave , y algunos pacientes con tumores hepáticos extensos debido a metástasis han desarrollado coma hepático progresivo y han fallecido durante el tratamiento con azacitidina, especialmente cuando sus niveles de albúmina son inferiores a 30 g/L. Está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados. ^{[ 4 ]}

Se han notificado casos de toxicidad renal, que van desde niveles elevados de creatinina sérica hasta insuficiencia renal y muerte, en pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para afecciones distintas del síndrome mielodisplásico. Cinco pacientes con leucemia mielógena crónica (un uso no aprobado) tratados con azacitidina y etopósido desarrollaron acidosis tubular renal , y los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un mayor riesgo de toxicidad renal. La azacitidina y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, por lo que los pacientes con enfermedad renal crónica deben ser monitorizados de cerca para detectar otros efectos secundarios, ya que sus niveles de azacitidina pueden aumentar progresivamente. ^{[ 4 ]}

Según estudios en animales y su mecanismo de acción, la azacitidina puede causar daño fetal grave. Las mujeres sexualmente activas en edad reproductiva deben usar anticonceptivos mientras reciben azacitidina y durante una semana después de la última dosis, y los hombres sexualmente activos con parejas femeninas en edad reproductiva deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante tres meses después de la última dosis. ^{[ 4 ]}

Un estudio realizado para evaluar los efectos inmediatos y a largo plazo de una exposición de un solo día a la azacitidina (5-AzaC) sobre las anomalías neuroconductuales en ratones encontró que la inhibición de la metilación del ADN por el tratamiento con 5-AzaC causa neurodegeneración y altera la activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK1/2) y la expresión de la proteína Arc ( asociada al citoesqueleto regulada por la actividad ) en ratones neonatos , e induce anomalías conductuales en ratones adultos , ya que los mecanismos mediados por la metilación del ADN parecen ser necesarios para la maduración adecuada de los circuitos sinápticos durante el desarrollo, y la interrupción de este proceso por la 5-AzaC podría conducir a una función cognitiva anormal. ^{[ 21 ]}

La azacitidina también puede causar náuseas, vómitos, fiebre, diarrea, enrojecimiento en los lugares de inyección, estreñimiento, hematomas, petequias, escalofríos, debilidad, niveles anormalmente bajos de potasio en la sangre y muchos otros efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves o incluso mortales. ^{[ 4 ]}

La eficacia de la azacitidina para tratar la leucemia mielomonocítica juvenil se evaluó en AZA-JMML-001 (NCT02447666), un estudio internacional, multicéntrico y abierto para evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica, la seguridad y la actividad de la azacitidina antes del trasplante de células madre hematopoyéticas en 18 pacientes pediátricos con leucemia mielomonocítica juvenil. ^{[ 9 ]}

La azacitidina puede utilizarse in vitro para eliminar grupos metilo del ADN . Esto puede debilitar los efectos de los mecanismos de silenciamiento génico que se producen antes de la metilación. Se cree que ciertas metilaciones mantienen el ADN en un estado silenciado, por lo que la desmetilación puede reducir la estabilidad de las señales de silenciamiento y conferir una activación génica relativa. ^{[ 22 ]}

La azacitidina induce la regresión tumoral en xenoinjertos de glioma mutantes de isocitrato deshidrogenasa-1 en ratones. ^{[ 23 ]}

En investigación, la 5-azacitidina se usa comúnmente para promover la diferenciación de cardiomiocitos a partir de células madre adultas. Sin embargo, se ha sugerido que este fármaco tiene una eficacia comprometida como factor de diferenciación cardíaca porque promueve la transdiferenciación de células cardíacas a miocitos esqueléticos. ^{[ 24 ]}

La azacitidina también tiene efectos antivirales en estudios con animales, así como acciones anticancerígenas, pero no se ha probado para uso clínico. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

• Ensayo clínico número NCT02447666 para "Estudio con azacitidina en pacientes pediátricos con síndrome mielodisplásico avanzado (SMD) y leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) de diagnóstico reciente" en ClinicalTrials.gov.