Dennis J. Selkoe

El laboratorio de Selkoe identificó los péptidos amiloide-β (Aβ) como agentes patógenos críticos en la EA y demostró que estos péptidos se producen de forma natural a lo largo de la vida a partir de la proteína precursora amiloide (APP) en prácticamente todas las células. ^{[ 12 ]} Él y sus colaboradores demostraron que las mutaciones en la APP y, posteriormente, en los genes de la presenilina aumentan la producción y acumulación del péptido tóxico Aβ42 y causan la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano, estableciendo un vínculo genético entre el procesamiento de la APP y la neurodegeneración. ^{[ 13 ]} En 1999, el grupo de Selkoe identificó la presenilina como el componente catalítico del complejo γ-secretasa, la enzima responsable del procesamiento de la APP en Aβ a lo largo de la vida, lo que contribuyó a una mejor comprensión de los eventos patógenos en el envejecimiento cerebral y la EA. ^{[ 14 ]}

Selkoe contribuyó significativamente a la formulación y el perfeccionamiento de la hipótesis de la cascada amiloide, que propone que la acumulación y el procesamiento anómalo de Aβ son un factor desencadenante temprano de la patología de la EA, que activa procesos posteriores como la patología tau , la disfunción sináptica y el deterioro cognitivo . ^{[ 15 ]} Su laboratorio también proporcionó evidencia de que los oligómeros solubles de Aβ, en lugar de solo las placas insolubles, pueden afectar la función sináptica y la memoria, vinculando anomalías moleculares específicas con déficits cognitivos . Hizo hincapié en que un desequilibrio en la producción y eliminación de Aβ, en particular el aumento de los niveles de Aβ42, desempeña un papel central en el inicio de la patología de la EA mucho antes de que aparezcan sus síntomas clínicos. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

La investigación y los avances conceptuales de Selkoe se extienden más allá de la enfermedad de Alzheimer, abarcando el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas en otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica , explorando vías parcialmente compartidas de citotoxicidad y eliminación anormal de proteínas. Su trabajo enfatiza la interacción entre las proteínas mal plegadas, la disfunción sináptica, las respuestas al estrés celular , la inflamación y la muerte neuronal, contribuyendo a una comprensión sistémica de la neurodegeneración. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Partiendo de conocimientos moleculares originales, Selkoe se ha dedicado a traducir la ciencia básica en estrategias terapéuticas, incluyendo inmunoterapias dirigidas al amiloide y la modulación de la actividad de la secretasa, si bien el progreso clínico ha sido complejo. También ha publicado reflexiones sobre cómo los tratamientos emergentes para el Alzheimer podrían alterar fundamentalmente la trayectoria del envejecimiento y la demencia en humanos. ^{[ 20 ]}

• Selkoe DJ.,  La patología molecular de la enfermedad de Alzheimer . Neuron 1991; 6:487-498.
• Selkoe DJ.,  Hacia una teoría integral de la enfermedad de Alzheimer.   Annals NY Acad Sci, 2000; 924: 17-25.
• Selkoe DJ.,  El plegamiento de las proteínas de maneras fatales . Nature, 2003; 426: 900-904.

• Selkoe DJ, Ihara Y, Salazar FJ (1982). "Enfermedad de Alzheimer: insolubilidad de filamentos helicoidales pareados parcialmente purificados en dodecilsulfato de sodio y urea". Science . 215 (4537): 1243– 1245. Bibcode : 1982Sci...215.1243S . doi : 10.1126/science.6120571 . PMID 6120571 . 
• Kosik KS, Joachim CL, Selkoe DJ (1986). "La proteína tau asociada a microtúbulos (tau) es un componente antigénico importante de los filamentos helicoidales pareados en la enfermedad de Alzheimer" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (11): 4044– 4048. Bibcode : 1986PNAS...83.4044K . doi : 10.1073/pnas.83.11.4044 . PMC 323662. PMID 2424016 .  
• Haass C, Schlossmacher MG, Hung AY, et  al. (1992). "El péptido beta-amiloide es producido por células cultivadas durante el metabolismo normal". Nature . 359 (6393): 322– 325. Bibcode : 1992Natur.359..322H . doi : 10.1038/359322a0 . PMID 1383826 . 
• Citron M, Oltersdorf T, Haass C, et  al. (1992). "La mutación de la proteína precursora beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer familiar provoca un aumento en la producción de proteína beta". Nature . 360 (6405): 672– 674. doi : 10.1038/360672a0 . PMID 1461358 . 
• Wolfe MS, Xia W, Ostaszewski BL, et  al. (1999). "Dos aspartatos transmembrana en la presenilina-1 necesarios para la endoproteólisis de la presenilina y la actividad gamma-secretasa". Nature . 398 (6727): 513– 517. Bibcode : 1999Natur.398..513W . doi : 10.1038/19077 . PMID 10206644 . 
• Hardy J, Selkoe DJ (2002). "La hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer: progreso y problemas en el camino hacia la terapéutica". Science . 297 (5580): 353– 356. Bibcode : 2002Sci...297..353H . doi : 10.1126/science.1072994 . PMID 12130773 . 
• Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, et  al. (2002). "Oligómeros secretados naturalmente de proteína beta amiloide inhiben potentemente la potenciación a largo plazo del hipocampo in vivo". Nature . 416 (6880): 535– 539. Bibcode : 2002Natur.416..535W . doi : 10.1038/416535a . PMID 11932745 . 
• Shankar GM, Li S, Mehta TH, et  al. (2008). "Los dímeros de proteína beta amiloide aislados directamente de cerebros de Alzheimer alteran la plasticidad sináptica y la memoria" . Nature Medicine . 14 (8): 837– 842. Bibcode : 2008NatMe..14..837S . doi : 10.1038/nm1782 . PMC 2702130. PMID 18568035 .  
• Bartels T, Choi JG, Selkoe DJ (2011). "La alfa-sinucleína se presenta fisiológicamente como un tetrámero plegado helicoidalmente que resiste la agregación" . Nature . 477 ( 7362): 107–110 . Bibcode : 2011Natur.477..107B . doi : 10.1038/nature10324 . PMC 3166366. PMID 21841801 .