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Articulo de referencia

Bebé de diseño

Un bebé de diseño es un embrión o feto cuya composición genética ha sido seleccionada o alterada intencionalmente, a menudo para excluir un gen en particular o eliminar genes as...

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Un bebé de diseño es un embrión o feto cuya composición genética ha sido seleccionada o alterada intencionalmente, a menudo para excluir un gen en particular o eliminar genes asociados con enfermedades, con el fin de lograr rasgos deseados. [ 1 ] [ 2 ] Este proceso generalmente implica el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), que analiza múltiples embriones humanos para identificar genes asociados con enfermedades y características específicas, y luego selecciona los embriones que tienen la composición genética deseada. [ 3 ] Si bien la detección de genes individuales es una práctica común, los avances en la detección poligénica están adquiriendo mayor relevancia, aunque actualmente solo unas pocas empresas la ofrecen. Esta técnica utiliza un algoritmo para agregar los efectos estimados de numerosas variantes genéticas vinculadas al riesgo de un individuo de padecer una condición o rasgo en particular. [ 4 ] Otros métodos para alterar la información genética de un bebé implican la edición directa del genoma antes del nacimiento, utilizando tecnologías como CRISPR . Un ejemplo controvertido de esto se puede observar en el caso de 2018 de las gemelas chinas Lulu y Nana , cuyos genomas fueron editados para resistir la infección por VIH, lo que generó críticas generalizadas y debates legales. [ 5 ]

Esto pone de relieve las implicaciones de la ingeniería de la línea germinal , que consiste en introducir el material genético deseado en el embrión o en las células germinales parentales . Este proceso suele estar prohibido por ley; sin embargo, las regulaciones varían a nivel mundial. [ 6 ] La edición de embriones de esta manera puede dar lugar a cambios genéticos que se transmiten a las generaciones futuras , lo que genera una importante controversia y preocupaciones éticas. [ 7 ] Si bien algunos científicos defienden su uso en el tratamiento de enfermedades genéticas, otros advierten que podría conducir a un uso indebido con fines no médicos, como mejoras cosméticas y la modificación de rasgos humanos . [ 8 ]

Diagnóstico genético preimplantacional

El diagnóstico genético preimplantacional (DGP o DGP) es un procedimiento en el que se analizan los embriones antes de la implantación . Esta técnica se utiliza junto con la fecundación in vitro (FIV) para obtener embriones para la evaluación del genoma; alternativamente, se pueden analizar los ovocitos antes de la fecundación . La técnica se utilizó por primera vez en 1989. [ 9 ]

El DGP se utiliza principalmente para seleccionar embriones para la implantación en caso de posibles defectos genéticos , permitiendo la identificación de alelos mutados o relacionados con enfermedades y la selección en contra de ellos. Es especialmente útil en embriones de padres en los que uno o ambos son portadores de una enfermedad hereditaria . El DGP también puede utilizarse para seleccionar embriones de un sexo determinado, sobre todo cuando una enfermedad está más fuertemente asociada a un sexo que al otro (como ocurre con los trastornos ligados al cromosoma X , que son más comunes en varones, como la hemofilia ). A los bebés nacidos con rasgos seleccionados mediante DGP se les suele denominar bebés de diseño. [ 10 ]

Una aplicación del DGP es la selección de " hermanos salvadores ", niños que nacen para proporcionar un trasplante (de un órgano o grupo de células) a un hermano con una enfermedad generalmente mortal. Los hermanos salvadores se conciben mediante FIV y luego se analizan mediante DGP para determinar la similitud genética con el niño que necesita el trasplante y así reducir el riesgo de rechazo . [ 11 ]

Proceso

Proceso de diagnóstico genético preimplantacional. La fertilización in vitro implica la incubación conjunta de espermatozoides y óvulos, o la inyección directa de espermatozoides en el ovocito. PCR: reacción en cadena de la polimerasa; FISH: hibridación fluorescente in situ .

Los embriones para el DGP se obtienen mediante procedimientos de FIV en los que el ovocito se fertiliza artificialmente con espermatozoides. Los ovocitos de la mujer se extraen tras una hiperestimulación ovárica controlada (HOC), que consiste en tratamientos de fertilidad para inducir la producción de múltiples ovocitos. Tras la extracción, los ovocitos se fertilizan in vitro , ya sea durante la incubación con múltiples espermatozoides en cultivo o mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), en la que el espermatozoide se inyecta directamente en el ovocito. Los embriones resultantes se cultivan generalmente durante 3 a 6 días, lo que les permite alcanzar la etapa de blastómero o blastocisto . [ 12 ]

Una vez que los embriones alcanzan la etapa de desarrollo deseada, se realiza una biopsia celular y un análisis genético. El procedimiento de análisis varía según la naturaleza del trastorno que se esté investigando.

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es un proceso en el que las secuencias de ADN se amplifican para producir muchas más copias del mismo segmento, lo que permite analizar grandes muestras e identificar genes específicos. [ 13 ] Este proceso se utiliza a menudo para la detección de trastornos monogénicos , como la fibrosis quística .

Otra técnica de cribado, la hibridación fluorescente in situ (FISH), utiliza sondas fluorescentes que se unen específicamente a secuencias altamente complementarias en los cromosomas , que luego pueden identificarse mediante microscopía de fluorescencia . [ 14 ] La FISH se utiliza a menudo para detectar anomalías cromosómicas como la aneuploidía , lo que la convierte en una herramienta útil para detectar trastornos como el síndrome de Down .

Tras el cribado, los embriones que presentan la característica deseada (o que carecen de una característica no deseada, como una mutación) se transfieren al útero de la madre y se les permite desarrollarse de forma natural .

Regulación

La regulación del DGP la determinan los gobiernos de cada país, y algunos prohíben su uso por completo, como en Austria , China e Irlanda . [ 15 ]

En muchos países, el DGP está permitido bajo condiciones muy estrictas y solo para uso médico, como es el caso en Francia , Suiza , Italia y el Reino Unido . [ 16 ] [ 17 ] Si bien en Italia y Suiza el DGP solo está permitido bajo ciertas circunstancias, no existe un conjunto claro de especificaciones bajo las cuales se puede llevar a cabo, y la selección de embriones basada en el sexo no está permitida. En Francia y el Reino Unido, las regulaciones son mucho más detalladas, con agencias dedicadas que establecen el marco para el DGP. [ 18 ] [ 19 ] La selección basada en el sexo está permitida bajo ciertas circunstancias, y los trastornos genéticos para los cuales se permite el DGP están detallados por las respectivas agencias de los países.

Por el contrario, la ley federal de Estados Unidos no regula el DGP, y no existen agencias dedicadas que especifiquen el marco regulatorio que los profesionales de la salud deben cumplir. [ 16 ] Se permite la selección electiva del sexo, que representa alrededor del 9 % de todos los casos de DGP en Estados Unidos, al igual que la selección para afecciones deseadas como la sordera o el enanismo . [ 20 ]

Detección de riesgo poligénico (PRS)

En la década de 2020, empresas como Orchid Bioscience comenzaron a ofrecer análisis de puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) para embriones durante la FIV. El PRS estima la probabilidad de rasgos complejos, como la estatura y la inteligencia, o enfermedades como la diabetes, al resumir datos de miles de marcadores genéticos. [ 21 ] Sin embargo, muchos genetistas y bioeticistas argumentan que las predicciones del PRS carecen de validez clínica y promueven prácticas eugenésicas que pueden priorizar características socialmente deseables. Consideran que este enfoque corre el riesgo de reforzar sesgos sociales que pueden no ser realistas y limita la autonomía e identidad del niño, ya que restringe su vida dentro de un marco de predicciones genéticas. Un estudio de 2021 encontró que el PRS explica solo entre el 5 % y el 10 % de la varianza en el nivel educativo, lo que resalta su limitada capacidad predictiva. [ 22 ]

Pruebas genéticas preimplantacionales

Con base en el análisis específico realizado:

PGT-M (Prueba Genética Preimplantacional para enfermedades monogénicas) es una técnica utilizada durante la FIV para detectar enfermedades hereditarias causadas por mutaciones o alteraciones de la secuencia de ADN con un solo gen. [ 23 ]

PGT-A (Prueba genética preimplantacional para aneuploidías) : Se utiliza para diagnosticar anomalías numéricas ( aneuploidías ). [ 24 ]

Ingeniería de la línea germinal humana

La ingeniería de la línea germinal humana es un proceso en el que se edita el genoma humano dentro de una célula germinal , como un espermatozoide o un ovocito (lo que provoca cambios hereditarios), o en el cigoto o embrión tras la fecundación. [ 25 ] La ingeniería de la línea germinal da como resultado que los cambios en el genoma se incorporen a todas las células del cuerpo de la descendencia (o del individuo tras la ingeniería de la línea germinal embrionaria). Este proceso difiere de la ingeniería de células somáticas , que no produce cambios hereditarios. La mayoría de las ediciones de la línea germinal humana se realizan en células individuales y embriones no viables, que se destruyen en una etapa muy temprana del desarrollo. Sin embargo, en noviembre de 2018, un científico chino, He Jiankui , anunció que había creado los primeros bebés con la línea germinal humana modificada genéticamente. [ 26 ]

La ingeniería genética se basa en el conocimiento de la información genética humana, posible gracias a investigaciones como el Proyecto Genoma Humano , que identificó la posición y función de todos los genes del genoma humano. [ 27 ] A partir de 2019, los métodos de secuenciación de alto rendimiento permiten secuenciar el genoma con gran rapidez, lo que hace que la tecnología esté ampliamente disponible para los investigadores. [ 28 ]

La modificación de la línea germinal se suele realizar mediante técnicas que incorporan un nuevo gen al genoma del embrión o de la célula germinal en una ubicación específica. Esto se puede lograr introduciendo el ADN deseado directamente en la célula para su incorporación, o bien reemplazando un gen por otro de interés. Estas técnicas también se pueden utilizar para eliminar o alterar genes no deseados, como aquellos que contienen secuencias mutadas.

Si bien la ingeniería de la línea germinal se ha realizado principalmente en mamíferos y otros animales, la investigación con células humanas in vitro es cada vez más común. Los métodos más utilizados en células humanas son la terapia génica de la línea germinal y el sistema de nucleasas modificadas CRISPR/Cas9 .

Modificación genética de la línea germinal

La terapia génica consiste en la introducción de un ácido nucleico (generalmente ADN o ARN ) en una célula como agente farmacéutico para tratar una enfermedad. [ 29 ] Lo más común es que se lleve a cabo mediante un vector , que transporta el ácido nucleico (generalmente ADN que codifica un gen terapéutico) a la célula diana. Un vector puede transducir una copia deseada de un gen en una ubicación específica para que se exprese según sea necesario. Alternativamente, se puede insertar un transgén para interrumpir deliberadamente un gen no deseado o mutado, impidiendo la transcripción y traducción de los productos génicos defectuosos para evitar un fenotipo de enfermedad .

La terapia génica en pacientes se realiza típicamente en células somáticas para tratar afecciones como algunas leucemias y enfermedades vasculares . [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] En contraste, la terapia génica de la línea germinal humana se limita a experimentos in vitro en algunos países, mientras que otros la prohíben por completo, incluidos Australia , Canadá , Alemania y Suiza. [ 33 ]

Si bien los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. no permiten actualmente ensayos clínicos de transferencia génica de la línea germinal intrauterina , sí permiten ensayos in vitro . [ 34 ] Las directrices de los NIH establecen que se requieren más estudios sobre la seguridad de los protocolos de transferencia génica antes de considerar la investigación intrauterina , lo que exige que los estudios actuales demuestren la eficacia de las técnicas en el laboratorio. [ 35 ] Este tipo de investigación utiliza actualmente embriones no viables para investigar la eficacia de la terapia génica de la línea germinal en el tratamiento de trastornos como las enfermedades mitocondriales hereditarias . [ 36 ]

La transferencia de genes a las células se realiza generalmente mediante vectores. Los vectores se dividen típicamente en dos clases: virales y no virales .

Vectores virales

Los virus infectan las células transduciendo su material genético en la célula huésped, utilizando la maquinaria celular de esta para generar las proteínas virales necesarias para la replicación y proliferación. Al modificar los virus e incorporarles el ADN o ARN terapéutico de interés, es posible utilizarlos como vector para introducir el gen deseado en la célula. [ 37 ]

Los retrovirus son algunos de los vectores virales más utilizados, ya que no solo introducen su material genético en la célula huésped, sino que también lo copian en su genoma. En el contexto de la terapia génica, esto permite la integración permanente del gen de interés en el ADN del paciente, lo que proporciona efectos más duraderos. [ 38 ]

Los vectores virales funcionan de manera eficiente y son en su mayoría seguros, pero presentan algunas complicaciones, lo que contribuye a la rigurosidad de la regulación de la terapia génica. A pesar de la inactivación parcial de los vectores virales en la investigación de la terapia génica, aún pueden ser inmunogénicos y provocar una respuesta inmune . Esto puede impedir la administración viral del gen de interés, así como causar complicaciones para el propio paciente cuando se usa clínicamente, especialmente en aquellos que ya tienen una enfermedad genética grave. [ 39 ] Otra dificultad es la posibilidad de que algunos virus integren aleatoriamente sus ácidos nucleicos en el genoma, lo que puede interrumpir la función génica y generar nuevas mutaciones. [ 40 ] Esta es una preocupación significativa al considerar la terapia génica de la línea germinal, debido al potencial de generar nuevas mutaciones en el embrión o la descendencia.

Vectores no virales

Los métodos no virales de transfección de ácidos nucleicos implicaban la inyección de un plásmido de ADN desnudo en la célula para su incorporación al genoma. [ 41 ] Este método solía ser relativamente ineficaz, con una baja frecuencia de integración; sin embargo, su eficiencia ha mejorado considerablemente gracias al uso de métodos que optimizan la introducción del gen de interés en las células. Además, los vectores no virales son fáciles de producir a gran escala y no son altamente inmunogénicos.

A continuación se detallan algunos métodos no virales:

  • La electroporación es una técnica que utiliza pulsos de alto voltaje para introducir ADN en la célula diana a través de la membrana . Se cree que el método funciona gracias a la formación de poros en la membrana, pero aunque estos son temporales, la electroporación provoca una alta tasa de muerte celular , lo que ha limitado su uso. [ 42 ] Posteriormente se desarrolló una versión mejorada de esta tecnología, la transfección por avalancha de electrones, que utiliza pulsos de alto voltaje más cortos (de microsegundos), lo que resulta en una integración de ADN más eficaz y menor daño celular. [ 43 ]
  • La pistola génica es un método físico de transfección de ADN, donde un plásmido de ADN se carga en una partícula de metal pesado (generalmente oro ) y se coloca en la "pistola". [ 44 ] El dispositivo genera una fuerza para penetrar la membrana celular, permitiendo que el ADN entre mientras retiene la partícula metálica.
  • Los oligonucleótidos se utilizan como vectores químicos para la terapia génica, a menudo para interrumpir secuencias de ADN mutadas y prevenir su expresión. [ 45 ] Esta interrupción se puede lograr mediante la introducción de pequeñas moléculas de ARN, llamadas siRNA , que activan la maquinaria celular para cortar las secuencias de ARNm no deseadas e impedir su transcripción. Otro método utiliza oligonucleótidos de doble cadena, que se unen a los factores de transcripción necesarios para la transcripción del gen diana. Al unirse competitivamente a estos factores de transcripción, los oligonucleótidos pueden prevenir la expresión del gen.

ZFNs

Las nucleasas de dedos de zinc (ZFN) son enzimas generadas mediante la fusión de un dominio de unión al ADN de dedos de zinc con un dominio de corte de ADN. El dedo de zinc reconoce entre 9 y 18 bases de secuencia. Por lo tanto, al combinar estos módulos, resulta más fácil dirigir la acción a cualquier secuencia que los investigadores deseen modificar, idealmente dentro de genomas complejos. Una ZFN es un complejo macromolecular formado por monómeros en los que cada subunidad contiene un dominio de zinc y un dominio de endonucleasa FokI. Los dominios FokI deben dimerizarse para que se produzcan sus actividades, lo que reduce el área objetivo al asegurar que ocurran dos eventos de unión al ADN cercanos. [ 46 ]

El proceso de escisión resultante permite que funcionen la mayoría de las tecnologías de edición genómica. Una vez que se produce una ruptura, la célula intenta repararla.

  • Un método es la NHEJ , en la que la célula pule los dos extremos del ADN roto y los vuelve a unir, lo que a menudo produce un cambio en el marco de lectura.
  • Un método alternativo son las reparaciones dirigidas por homología . La célula intenta reparar el daño utilizando una copia de la secuencia como respaldo. Al proporcionar su propia plantilla, el investigador puede lograr que el sistema inserte la secuencia deseada. [ 46 ]

El éxito del uso de ZFN en la terapia génica depende de la inserción de genes en la región cromosómica diana sin dañar la célula. Las ZFN personalizadas ofrecen una opción para la corrección genética en células humanas.

CRISPR/Cas9

CRISPR-Cas9. El PAM (motivo adyacente al protoespaciador) es necesario para la unión al objetivo.

El sistema CRISPR/Cas9 ( CRISPR : repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y espaciadas regularmente; Cas9 : proteína 9 asociada a CRISPR) es una tecnología de edición genómica basada en el sistema antiviral bacteriano CRISPR/Cas. Este sistema bacteriano ha evolucionado para reconocer secuencias de ácidos nucleicos virales y cortarlas al reconocerlas, dañando así a los virus infecciosos. La tecnología de edición genética utiliza una versión simplificada de este proceso, manipulando los componentes del sistema bacteriano para permitir la edición genética en regiones específicas. [ 47 ]

El sistema CRISPR/Cas9 consta, a grandes rasgos, de dos componentes principales: la nucleasa Cas9 y un ARN guía (ARNg). El ARNg contiene una secuencia de unión a Cas y una secuencia espaciadora de aproximadamente 20 nucleótidos , que es específica y complementaria a la secuencia diana en el ADN de interés. Por lo tanto, la especificidad de la edición puede modificarse alterando esta secuencia espaciadora. [ 47 ]

Reparación del ADN tras rotura de doble cadena

Al ser introducido el sistema en una célula, Cas9 y el ARN guía se unen, formando un complejo de ribonucleoproteína . Esto provoca un cambio conformacional en Cas9, lo que le permite cortar el ADN si la secuencia espaciadora del ARN guía se une con suficiente homología a una secuencia particular en el genoma del huésped. [ 48 ] Cuando el ARN guía se une a la secuencia diana, Cas cortará el locus , causando una ruptura de doble cadena (DSB).

La rotura de doble cadena resultante puede repararse mediante uno de dos mecanismos:

  • La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es un mecanismo eficiente pero propenso a errores, que a menudo introduce inserciones y deleciones ( indels ) en el sitio de la rotura de doble cadena (DSB). Por ello, se utiliza frecuentemente en experimentos de inactivación génica para alterar genes e introducir mutaciones con pérdida de función.
  • Reparación dirigida por homología (HDR): un proceso menos eficiente pero de alta fidelidad que se utiliza para introducir modificaciones precisas en la secuencia objetivo. El proceso requiere añadir una plantilla de reparación de ADN que incluya la secuencia deseada, la cual la maquinaria celular utiliza para reparar la rotura de doble cadena (DSB), incorporando la secuencia de interés al genoma.

Dado que la reparación por unión de extremos no homólogos (NHEJ) es más eficiente que la reparación por recombinación homóloga dirigida (HDR), la mayoría de las roturas de doble cadena (DSB) se repararán mediante NHEJ, lo que provocará la inactivación de genes. Para aumentar la frecuencia de HDR, parece eficaz inhibir los genes asociados a NHEJ y llevar a cabo el proceso en fases específicas del ciclo celular (principalmente S y G2 ).

CRISPR/Cas9 es una forma eficaz de manipular el genoma in vivo en animales, así como en células humanas in vitro , pero algunos problemas con la eficiencia de la administración y la edición hacen que no se considere seguro para su uso en embriones humanos viables o en las células germinales del cuerpo. Además de la mayor eficiencia de NHEJ, que hace probables las inactivaciones inadvertidas, CRISPR puede introducir roturas de doble cadena (DSB) en partes no deseadas del genoma, denominadas efectos fuera de objetivo. [ 49 ] Estos surgen debido a que la secuencia espaciadora del ARN guía (gRNA) confiere suficiente homología de secuencia a loci aleatorios en el genoma , lo que puede introducir mutaciones aleatorias en todo el mismo. Si se realiza en células de la línea germinal, se podrían introducir mutaciones en todas las células de un embrión en desarrollo.

Existen avances para prevenir consecuencias no deseadas, también conocidas como efectos fuera de objetivo, debido a la edición genética. [ 50 ] Hay una carrera para desarrollar nuevas tecnologías de edición genética que prevengan la ocurrencia de efectos fuera de objetivo, algunas de las cuales se conocen como detección sesgada de efectos fuera de objetivo y proteínas anti-CRISPR. [ 50 ] Para la detección de efectos sesgados fuera de objetivo, existen varias herramientas para predecir las ubicaciones donde pueden ocurrir dichos efectos. [ 50 ] Dentro de la tecnología de detección de efectos sesgados fuera de objetivo, existen dos modelos principales: los modelos basados ​​en alineación, que implican alinear las secuencias de ARN guía con las secuencias del genoma, después de lo cual se predicen las ubicaciones fuera de objetivo. [ 50 ] El segundo modelo se conoce como modelo basado en puntuación, donde cada pieza de ARN guía se puntúa según sus efectos fuera de objetivo de acuerdo con su posición. [ 50 ]

Regulación sobre el uso de CRISPR

En 2015, se celebró en Washington D.C. la Cumbre Internacional sobre Edición Genética Humana , organizada por científicos de China, el Reino Unido y Estados Unidos. La cumbre concluyó que la edición del genoma de células somáticas mediante CRISPR y otras herramientas de edición genómica estaría permitida según las regulaciones de la FDA , pero no se llevaría a cabo la ingeniería de la línea germinal humana. [ 34 ]

En febrero de 2016, científicos del Instituto Francis Crick de Londres recibieron una licencia que les permitía editar embriones humanos mediante CRISPR para investigar el desarrollo temprano. [ 51 ] Se impusieron regulaciones para impedir que los investigadores implantaran los embriones y para garantizar que los experimentos se detuvieran y los embriones se destruyeran después de siete días.

En noviembre de 2018, el científico chino He Jiankui anunció que había realizado la primera ingeniería de la línea germinal en embriones humanos viables, que posteriormente llegaron a término. [ 26 ] Las afirmaciones de la investigación recibieron importantes críticas y las autoridades chinas suspendieron la actividad investigadora de He. [ 52 ] Tras el suceso, científicos y organismos gubernamentales pidieron que se impusieran regulaciones más estrictas sobre el uso de la tecnología CRISPR en embriones, y algunos incluso solicitaron una moratoria mundial sobre la ingeniería genética de la línea germinal. Las autoridades chinas anunciaron que se impondrían controles más estrictos, y el secretario general del Partido Comunista, Xi Jinping, y el primer ministro del gobierno, Li Keqiang, pidieron la introducción de nuevas leyes de edición genética. [ 53 ] [ 54 ]

A partir de enero de 2020, las alteraciones genéticas de la línea germinal están prohibidas por ley en 24 países y también por sus directrices en otros 9 países. [ 55 ] El Convenio del Consejo de Europa sobre Derechos Humanos y Biomedicina, también conocido como Convenio de Oviedo, establece en su artículo 13 «Intervenciones en el genoma humano» lo siguiente: «Una intervención que busque modificar el genoma humano solo podrá realizarse con fines preventivos, diagnósticos o terapéuticos y solo si su objetivo no es introducir ninguna modificación en el genoma de los descendientes». [ 56 ] [ 57 ] No obstante, ha surgido un amplio debate público que señala la necesidad de revisar y actualizar el artículo 13 del Convenio de Oviedo, especialmente porque fue redactado en 1997 y podría estar desactualizado, dados los recientes avances tecnológicos en el campo de la ingeniería genética. [ 58 ]

En 2020, Canadá modificó su Ley de Reproducción Humana para penalizar las ediciones genómicas hereditarias, cuyas penas incluyen multas de hasta 500 000 dólares canadienses y 10 años de prisión. [ 59 ] La Organización Mundial de la Salud estableció un registro mundial para estas prácticas en 2021 para mejorar la transparencia. [ 60 ]

Avances recientes

Tras el incidente de 2018 en el que He Jiankui creó los primeros bebés modificados genéticamente con CRISPR , los esfuerzos por fortalecer la supervisión regulatoria han contribuido a mejorar la precisión del procedimiento. Estos avances en la edición del genoma reducen ahora los efectos fuera de objetivo, lo que permite modificaciones más controladas y predecibles. Técnicas como la edición de precisión y la edición de bases han ofrecido mayor exactitud y menos mutaciones no deseadas. [ 61 ] Aun así, persisten las preocupaciones éticas, ya que la aplicación de la normativa sigue siendo inconsistente en países sin leyes estrictas de bioseguridad. [ 62 ]

Controversia entre Lulu y Nana

He Jiankui interviniendo en la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano, noviembre de 2018.

La controversia de Lulu y Nana se refiere a las dos gemelas chinas nacidas en noviembre de 2018, que fueron modificadas genéticamente como embriones por el científico chino He Jiankui. [ 26 ] Se cree que las gemelas son los primeros bebés modificados genéticamente. Los padres de las niñas participaron en un proyecto clínico dirigido por He, que incluía procedimientos de FIV, DGP y edición del genoma en un intento de editar el gen CCR5 . CCR5 codifica una proteína que el VIH utiliza para entrar en las células huésped, por lo que al introducir una mutación específica en el gen CCR5 Δ32, He afirmó que el proceso conferiría resistencia innata al VIH . [ 63 ] [ 64 ]

El proyecto dirigido por He reclutó parejas que deseaban tener hijos, donde el hombre era VIH positivo y la mujer no infectada. Durante el proyecto, He realizó FIV con esperma y óvulos de las parejas y luego introdujo la mutación CCR5 Δ32 en los genomas de los embriones usando CRISPR/Cas9. Luego usó DGP en los embriones editados, durante el cual secuenció células biopsiadas para identificar si la mutación se había introducido con éxito. Informó cierto mosaicismo en los embriones, por el cual la mutación se había integrado en algunas células pero no en todas, lo que sugiere que la descendencia no estaría completamente protegida contra el VIH. [ 65 ] He afirmó que durante el DGP y a lo largo del embarazo, se secuenció el ADN fetal para verificar errores fuera de objetivo introducidos por la tecnología CRISPR/Cas9, sin embargo, los NIH emitieron una declaración en la que anunciaron que "la posibilidad de efectos dañinos fuera de objetivo no se ha explorado satisfactoriamente". [ 66 ] [ 67 ] Las niñas nacieron a principios de noviembre de 2018, y según informó He, estaban sanas. [ 65 ]

Su investigación se llevó a cabo en secreto hasta noviembre de 2018, cuando se publicaron documentos en el registro chino de ensayos clínicos y la revista MIT Technology Review publicó un artículo sobre el proyecto. [ 68 ] Posteriormente, fue entrevistado por Associated Press y presentó su trabajo el 27 de noviembre en la Segunda Cumbre Internacional de Edición del Genoma Humano, que tuvo lugar en Hong Kong . [ 63 ]

Aunque la información disponible sobre este experimento es relativamente limitada, se considera que el científico infringió numerosas normas éticas, sociales y morales, así como las directrices y regulaciones de China, que prohibían las modificaciones genéticas de la línea germinal en embriones humanos, al realizar este ensayo. [ 69 ] [ 70 ] Desde un punto de vista tecnológico, la técnica CRISPR/Cas9 es uno de los métodos de modificación genética más precisos y menos costosos hasta la fecha, si bien aún existen varias limitaciones que impiden que la técnica se considere segura y eficiente. [ 70 ] Durante la Primera Cumbre Internacional sobre Edición Genética Humana en 2015, los participantes acordaron que se debe detener la realización de alteraciones genéticas de la línea germinal en entornos clínicos a menos que: "(1) se hayan resuelto los problemas relevantes de seguridad y eficacia, basándose en una comprensión y un equilibrio adecuados de los riesgos, los beneficios potenciales y las alternativas, y (2) exista un amplio consenso social sobre la idoneidad de la aplicación propuesta". [ 70 ] Sin embargo, durante la segunda Cumbre Internacional en 2018, el tema se volvió a plantear al afirmar: «Los avances de los últimos tres años y las discusiones en la cumbre actual sugieren que es hora de definir una vía traslacional rigurosa y responsable hacia tales ensayos». [ 70 ] Incitando a que se revisaran los aspectos éticos y legales, G. Daley, representante de la dirección de la cumbre y decano de la Facultad de Medicina de Harvard, describió el experimento del Dr. He como «un giro equivocado en el camino correcto». [ 70 ]

El experimento fue objeto de críticas generalizadas y resultó muy controvertido, tanto a nivel mundial como en China. [ 71 ] [ 72 ] Varios bioeticistas , investigadores y profesionales médicos emitieron declaraciones condenando la investigación, entre ellos el premio Nobel David Baltimore, quien consideró el trabajo "irresponsable", y una de las pioneras de la tecnología CRISPR/Cas9, la bioquímica Jennifer Doudna de la Universidad de California, Berkeley . [ 66 ] [ 73 ] El director de los NIH, Francis S. Collins, afirmó que la "necesidad médica de inactivar el CCR5 en estos bebés es totalmente inconvencible" y condenó a He Jiankui y a su equipo de investigación por "trabajo irresponsable". [ 67 ] Otros científicos, incluido el genetista George Church de la Universidad de Harvard, sugirieron que la edición genética para la resistencia a enfermedades era "justificable", pero expresaron reservas respecto a la conducta del trabajo de He. [ 74 ]

El programa Safe Genes de DARPA tiene como objetivo proteger a los soldados contra las tácticas de guerra de edición genética. [ 75 ] Reciben información de expertos en ética para predecir y comprender mejor los posibles problemas de edición genética, tanto actuales como futuros. [ 75 ]

La Organización Mundial de la Salud ha puesto en marcha un registro mundial para hacer un seguimiento de la investigación sobre la edición del genoma humano, tras un llamamiento a detener todo trabajo en este campo. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

La Academia China de Ciencias Médicas respondió a la controversia en la revista Lancet , condenando a He por violar las directrices éticas documentadas por el gobierno y enfatizando que la ingeniería de la línea germinal no debe realizarse con fines reproductivos. [ 79 ] La academia aseguró que emitiría "directrices operativas, técnicas y éticas adicionales lo antes posible" para imponer una regulación más estricta sobre la edición de embriones humanos.

Ilustración de un niño de siete años con distrofia muscular de Duchenne, que muestra pseudohipertrofia de las extremidades inferiores, delgadez de los brazos e hiperlordosis lumbar.

A partir de 2023, reanudó la investigación en medicina genética tras cumplir tres años de prisión impuesta por el gobierno chino por sus "prácticas médicas ilegales". [ 80 ] Tras su liberación, centró su atención en el tratamiento de enfermedades genéticas, incluida la distrofia muscular de Duchenne (DMD) . A pesar de las críticas recibidas por el caso de Lulu y Nana, fue nombrado director inaugural del Instituto de Medicina Genética de la Universidad Tecnológica de Wuchang en Wuhan en septiembre de 2023. [ 80 ] Su solicitud para trabajar en Hong Kong fue aprobada inicialmente, pero posteriormente fue revocada debido a los continuos desafíos éticos y legales relacionados con su carrera. [ 80 ]

Consideraciones éticas

La edición de embriones, células germinales y la generación de bebés de diseño es objeto de debate ético, debido a las implicaciones de modificar la información genómica de forma hereditaria. Esto incluye argumentos sobre la selección de género desequilibrada y la selección de gametos. [ 81 ]

A pesar de las regulaciones establecidas por los órganos rectores de cada país, la ausencia de un marco regulatorio estandarizado genera frecuentes debates sobre la ingeniería de la línea germinal entre científicos, especialistas en ética y el público en general. Arthur Caplan , director de la División de Bioética de la Universidad de Nueva York, sugiere que la creación de un grupo internacional para establecer directrices sobre el tema beneficiaría enormemente el debate global y propone la designación de "líderes religiosos, éticos y legales" para imponer regulaciones bien fundamentadas. [ 82 ]

En muchos países, la edición de embriones y la modificación de la línea germinal con fines reproductivos son ilegales. [ 83 ] Desde 2017, Estados Unidos restringe el uso de la modificación de la línea germinal y el procedimiento está sujeto a una estricta regulación por parte de la FDA y los NIH. [ 83 ] La Academia Nacional de Ciencias y la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos indicaron que brindarían apoyo calificado para la edición de la línea germinal humana "para afecciones graves bajo una supervisión rigurosa", siempre que se aborden los problemas de seguridad y eficiencia. [ 84 ] En 2019, la Organización Mundial de la Salud calificó la edición del genoma de la línea germinal humana como "irresponsable". [ 85 ]

Dado que la modificación genética supone un riesgo para cualquier organismo , los investigadores y profesionales médicos deben considerar cuidadosamente la posibilidad de la ingeniería de la línea germinal. La principal preocupación ética radica en que este tipo de tratamientos producirán un cambio que puede transmitirse a las generaciones futuras y, por lo tanto, cualquier error, conocido o desconocido, también se transmitirá y afectará a la descendencia. [ 86 ] El teólogo Ronald Green, del Dartmouth College, ha expresado su preocupación de que esto podría resultar en una disminución de la diversidad genética y la introducción accidental de nuevas enfermedades en el futuro. [ 87 ]

Al considerar el apoyo a la investigación sobre ingeniería genética de la línea germinal, los especialistas en ética a menudo han sugerido que puede considerarse poco ético no considerar una tecnología que podría mejorar la vida de los niños que nacerían con trastornos congénitos . El genetista George Church afirma que no espera que la ingeniería genética de la línea germinal aumente la desventaja social y recomienda reducir los costos y mejorar la educación sobre el tema para disipar estas opiniones. [ 8 ] Enfatiza que permitir la ingeniería genética de la línea germinal en niños que de otro modo nacerían con defectos congénitos podría salvar a alrededor del 5 % de los bebés de vivir con enfermedades potencialmente evitables. Jackie Leach Scully, profesora de ética social y bioética en la Universidad de Newcastle , reconoce que la perspectiva de bebés de diseño podría hacer que quienes viven con enfermedades y no pueden costear la tecnología se sientan marginados y sin apoyo médico. [ 8 ] Sin embargo, la profesora Leach Scully también sugiere que la edición genética de la línea germinal brinda la opción a los padres de "intentar asegurar lo que creen que es el mejor comienzo en la vida" y no cree que deba descartarse. De manera similar, Nick Bostrom , filósofo de Oxford conocido por su trabajo sobre los riesgos de la inteligencia artificial , propuso que los individuos "supermejorados" podrían "cambiar el mundo a través de su creatividad y descubrimientos, y a través de innovaciones que todos los demás usarían". [ 88 ]

Muchos bioeticistas enfatizan que la ingeniería de la línea germinal generalmente se considera en el mejor interés del niño, por lo que debería ser apoyada. El Dr. James Hughes , bioeticista del Trinity College, Connecticut , sugiere que la decisión puede no diferir mucho de otras tomadas por los padres que son bien aceptadas: elegir con quién tener un hijo y usar anticonceptivos para indicar cuándo se concibe un niño. [ 89 ] Julian Savulescu , bioeticista y filósofo de la Universidad de Oxford cree que los padres "deberían permitir la selección de genes no relacionados con enfermedades incluso si esto mantiene o aumenta la desigualdad social", acuñando el término beneficencia procreativa para describir la idea de que los niños "de quienes se espera que tengan la mejor vida" deben ser seleccionados. [ 90 ] El Consejo Nuffield de Bioética dijo en 2017 que no había "ninguna razón para descartar" cambiar el ADN de un embrión humano si se realizaba en interés del niño, pero enfatizó que esto solo era posible siempre que no contribuyera a la desigualdad social. [ 8 ] Además, el Consejo Nuffield en 2018 detalló aplicaciones que preservarían la igualdad y beneficiarían a la humanidad, como la eliminación de trastornos hereditarios y la adaptación a un clima más cálido. [ 91 ] El filósofo y director de bioética de la organización sin fines de lucro Invincible Wellbeing, David Pearce [ 92 ] argumenta que "la cuestión [de los bebés de diseño] se reduce a un análisis de las relaciones riesgo-beneficio y nuestros valores éticos básicos, moldeados por nuestro pasado evolutivo". Según Pearce, "vale la pena recordar que cada acto de reproducción sexual tradicional es en sí mismo un experimento genético no probado", que a menudo compromete el bienestar y las capacidades prosociales del niño, incluso si crece en un entorno saludable. [ 93 ] Pearce piensa que, a medida que la tecnología madure, más personas podrían encontrar inaceptable depender de la "ruleta genética de la selección natural". [ 94 ]

Por el contrario, se han planteado diversas preocupaciones respecto a la posibilidad de generar bebés de diseño, especialmente en lo que respecta a las ineficiencias que presentan actualmente las tecnologías. Green afirmó que, si bien la tecnología era «inevitablemente parte de nuestro futuro», preveía que surgirían «errores graves y problemas de salud como efectos secundarios genéticos desconocidos en los niños "editados"». [ 95 ] Además, Green advirtió sobre la posibilidad de que «los adinerados» pudieran acceder más fácilmente a las tecnologías «…que les harían aún más ricos». Esta preocupación respecto a que la edición de la línea germinal exacerbe la brecha social y financiera es compartida por otros investigadores, y la presidenta del Consejo de Bioética de Nuffield, la profesora Karen Yeung, destacó que si la financiación de los procedimientos «exacerbara la injusticia social, en nuestra opinión, ese no sería un enfoque ético». [ 8 ]

Desde 2020, se han debatido estudios estadounidenses que utilizan embriones sin implantación embrionaria con la técnica CRISPR/Cas9 modificados con HDR (reparación dirigida por homología), y las conclusiones de los resultados fueron que las tecnologías de edición genética actualmente no están lo suficientemente maduras para su uso en el mundo real y que se necesitan más estudios que generen resultados seguros durante un período de tiempo más prolongado. [ 96 ]

Un artículo en la revista Bioscience Reports analizó cómo la salud en términos de genética no es sencilla y, por lo tanto, debería haber una deliberación exhaustiva para las operaciones que implican edición genética cuando la tecnología esté lo suficientemente madura para su uso en el mundo real, donde se conozcan todos los efectos potenciales caso por caso para prevenir efectos no deseados en el sujeto o paciente operado. [ 97 ]

Los aspectos sociales también suscitan preocupación, como lo destaca Josephine Quintavelle, directora de Comment on Reproductive Ethics en la Universidad Queen Mary de Londres , quien afirma que seleccionar rasgos en los niños está "convirtiendo la paternidad en un modelo malsano de autogratificación en lugar de una relación". [ 98 ] Además, algunos defensores de las personas con discapacidad argumentan que seleccionar en contra de rasgos como la sordera refuerza el estigma social. Esto promueve una definición limitada de normalidad. También advierten sobre las consecuencias de una mayor desigualdad si las mejoras genéticas se vuelven accesibles únicamente a los ricos. [ 99 ]

Una de las principales preocupaciones entre los científicos, incluida Marcy Darnovsky del Centro de Genética y Sociedad de California , es que permitir la ingeniería de la línea germinal para la corrección de fenotipos de enfermedades probablemente conduzca a su uso con fines cosméticos y de mejora. [ 8 ] Mientras tanto, Henry Greely , un bioeticista de la Universidad de Stanford en California, afirma que "casi todo lo que se puede lograr mediante la edición genética, se puede lograr mediante la selección de embriones", lo que sugiere que los riesgos que conlleva la ingeniería de la línea germinal pueden no ser necesarios. [ 95 ] Además, Greely enfatiza que las creencias de que la ingeniería genética conducirá a la mejora son infundadas, y que las afirmaciones de que mejoraremos la inteligencia y la personalidad están muy lejos de ser ciertas: "simplemente no sabemos lo suficiente y es poco probable que lo sepamos durante mucho tiempo, o tal vez para siempre".

opiniones religiosas

También surgen preocupaciones religiosas sobre la posibilidad de editar embriones humanos. En una encuesta realizada por el Pew Research Center , se encontró que solo un tercio de los estadounidenses encuestados que se identificaban como fervientemente cristianos aprobaban la edición de la línea germinal. [ 100 ] Los líderes católicos se encuentran en una posición intermedia. Esta postura se debe a que, según el catolicismo, un bebé es un don de Dios, y los católicos creen que las personas son creadas para ser perfectas a los ojos de Dios. Por lo tanto, alterar la composición genética de un bebé es antinatural. En 1984, el Papa Juan Pablo II declaró que la manipulación genética con el fin de curar enfermedades es aceptable en la Iglesia. Afirmó que "se considerará en principio deseable siempre que tienda a la promoción real del bienestar personal del hombre, sin dañar su integridad ni empeorar sus condiciones de vida". [ 101 ] Sin embargo, es inaceptable si los bebés de diseño se utilizan para crear una raza superior, incluyendo la clonación de humanos. La Iglesia Católica rechaza la clonación humana incluso si su propósito es producir órganos para uso terapéutico. El Vaticano ha declarado que «Los valores fundamentales vinculados a las técnicas de procreación humana artificial son dos: la vida del ser humano llamado a existir y la naturaleza especial de la transmisión de la vida humana en el matrimonio». [ 102 ] Según ellos, viola la dignidad del individuo y es moralmente ilícita.

En el Islam, una visión positiva de la ingeniería genética se basa en el principio general de que el Islam busca facilitar la vida humana. Sin embargo, según la ley islámica, la edición genética solo se permite si se cumplen ciertas condiciones, como demostrar de manera concluyente la seguridad y eficacia de los procedimientos en cuestión. No obstante, algunos investigadores consideran la ingeniería genética un campo de investigación prometedor capaz de cumplir las condiciones mencionadas en el futuro. [ 103 ] Además, existe una visión negativa del proceso utilizado para crear un bebé de diseño. A menudo, implica la destrucción de algunos embriones, lo cual puede contravenir las enseñanzas del Corán, los Hadices y la ley islámica, que enfatizan la responsabilidad de proteger la vida humana. Sin embargo, existe consenso entre los eruditos islámicos en que la infusión del alma ocurre 120 días después de la concepción, mucho después de la etapa embrionaria del desarrollo. [ 104 ] Algunos eruditos consideran que el procedimiento es "actuar como Dios/Alá" y una violación de la prohibición religiosa de "alterar la creación de Dios/Alá". Otros argumentos incluyen la posibilidad de introducir mutaciones imprevistas y deficiencias genéticas, lo cual sería contrario al principio de protección de la vida humana y socavaría las instituciones tradicionales de linaje, matrimonio y nacimiento. [ 105 ] Con la idea de que los padres pudieran elegir el sexo de su hijo, algunos musulmanes creen que los seres humanos no tienen la capacidad de elegir el sexo y que "la selección del sexo solo le corresponde a Dios". [ 106 ]

Opinión pública

Las encuestas sobre las actitudes del público hacia los bebés de diseño y la edición genética han revelado inquietudes respecto a los avances tecnológicos, mostrando temores a la eugenesia y la desigualdad socioeconómica. Un estudio del Pew Research Center de 2018 halló que el 72 % de los adultos estadounidenses creía que los usos no médicos de estas tecnologías serían excesivos, y muchos establecieron paralelismos con las prácticas eugenésicas históricas . [ 107 ] De manera similar, una encuesta internacional de 2020 publicada en la revista Science informó sobre la preocupación pública generalizada por las consecuencias no deseadas para la salud de los niños genéticamente modificados y la posible erosión de la diversidad genética. [ 108 ]

Científicos y responsables políticos han pedido un enfoque más inclusivo y transparente en la regulación de estas tecnologías, lo que subraya la necesidad de marcos de gobernanza colaborativos y de comunicación entre científicos, responsables políticos y la ciudadanía.

Véase también

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Lecturas adicionales

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