Fenotiazina

En 1876, Heinrich Caro sintetizó el azul de metileno , un derivado de la fenotiazina, en BASF . Su estructura fue deducida en 1885 por Heinrich August Bernthsen, quien sintetizó la fenotiazina en 1883. ^{[ 4 ]} A mediados de la década de 1880, Paul Ehrlich comenzó a utilizar el azul de metileno en sus experimentos de tinción celular, lo que condujo a descubrimientos pioneros sobre diferentes tipos de células. Fue galardonado con el Premio Nobel, en parte gracias a este trabajo. Se interesó particularmente en su uso para teñir bacterias y parásitos como los Plasmodiidae —el género que incluye el patógeno de la malaria— y descubrió que podían teñirse con azul de metileno. Pensó que el azul de metileno podría utilizarse en el tratamiento de la malaria, lo probó clínicamente y, para la década de 1890, ya se utilizaba con ese fin. ^{[ 4 ]}

Durante las décadas siguientes, la investigación sobre derivados se estancó hasta que la fenotiazina llegó al mercado como insecticida y antiparasitario. En la década de 1940, químicos que trabajaban con Paul Charpentier en los Laboratorios Rhone-Poulenc de París (una empresa precursora de Sanofi ) comenzaron a sintetizar derivados. Este trabajo dio lugar a la prometazina , que no tenía actividad contra los organismos infecciosos, pero sí una buena actividad antihistamínica y un fuerte efecto sedante. Todavía se comercializa como medicamento para las alergias y la anestesia . ^{[ 4 ]} A finales de la década de 1940, el mismo laboratorio produjo clorpromazina, que tenía un efecto sedante y calmante aún más potente, y Jean Delay y Pierre Deniker intentaron usarla en sus pacientes psiquiátricos, publicando sus resultados a principios de la década de 1950. Los fuertes efectos que encontraron abrieron las puertas del campo moderno de la psiquiatría y propiciaron una proliferación de trabajos sobre derivados de la fenotiazina. ^{[ 4 ]} La investigación sistemática llevada a cabo por químicos para explorar los derivados de la fenotiazina y su actividad fue un ejemplo pionero de química medicinal ; la fenotiazina se suele considerar un ejemplo prototípico de una estructura principal farmacéutica . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Se ha demostrado que varias fenotiazinas, además del azul de metileno, tienen efectos antimicrobianos. En particular, se ha demostrado que la tioridazina hace que la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) vuelva a ser sensible a los fármacos ^{[ 6 ] [ 7 ]} y hace que el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) sea sensible a los antibióticos betalactámicos. ^{[ 7 ] [ 8 ]} La principal razón por la que la tioridazina no se ha utilizado como agente antimicrobiano se debe a sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular (en particular, la prolongación del intervalo QT). ^{[ 7 ]}

El término «fenotiazinas» describe la mayor de las cinco clases principales de fármacos antipsicóticos . Estos fármacos tienen propiedades antipsicóticas y, a menudo, antieméticas , aunque también pueden causar efectos secundarios graves como síntomas extrapiramidales (incluyendo acatisia y discinesia tardía ), hiperprolactinemia y el síndrome neuroléptico maligno , poco frecuente pero potencialmente mortal , así como un aumento de peso considerable. ^{[ 4 ]} El uso de fenotiazinas se ha asociado con el síndrome antifosfolípido , pero no se ha establecido una relación causal. ^{[ 9 ]}

Los antipsicóticos fenotiazínicos se clasifican en tres grupos que difieren con respecto al sustituyente en el nitrógeno: los compuestos alifáticos (que contienen grupos acíclicos ), las "piperidinas" (que contienen grupos derivados de la piperidina ) y las piperazinas (que contienen sustituyentes derivados de la piperazina ). ^{[ 5 ]}

El colorante sintético azul de metileno , que contiene la estructura, fue descrito en 1876. Muchos derivados de fenotiazina solubles en agua, como el azul de metileno , el verde de metileno , la tionina y otros, pueden ser electropolymerizados en polímeros conductores utilizados como electrocatalizadores para la oxidación de NADH en biosensores enzimáticos y pilas de biocombustible. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

La fenotiazina se utiliza como inhibidor de la polimerización anaeróbica del ácido acrílico , a menudo como inhibidor en proceso durante la purificación del ácido acrílico. ^{[ 13 ]}

Se introdujo como antihelmíntico en el ganado en 1940 y se considera, junto con el tiabendazol , el primer antihelmíntico moderno. ^{[ 20 ]} Los primeros casos de resistencia se observaron en 1961. ^{[ 20 ]} Entre los antihelmínticos, Blizzard et al. 1990 encontraron que solo la paraherquamida tenía una actividad similar a la fenotiazina. Es posible que compartan el mismo modo de acción . ^{[ 21 ]} Todavía se describen usos para este propósito en los EE. UU. ^{[ 22 ]} pero ha "prácticamente desaparecido del mercado". ^{[ 23 ] : 369}

En la década de 1940 también se introdujo como antihelmíntico para humanos; dado que se administraba con frecuencia a niños, el fármaco se vendía a menudo en chocolate, lo que dio origen al nombre popular de "chocolate con gusanos". La fenotiazina fue reemplazada por otros fármacos en la década de 1950. ^{[ 4 ]}