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Articulo de referencia

Inhibidor directo de la trombina

Los inhibidores directos de la trombina ( IDT ) son una clase de medicamentos que actúan como anticoagulantes (retrasando la coagulación sanguínea ) al inhibir directamente la e...

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Los inhibidores directos de la trombina ( IDT ) son una clase de medicamentos que actúan como anticoagulantes (retrasando la coagulación sanguínea ) al inhibir directamente la enzima trombina (factor IIa). Algunos se utilizan clínicamente, mientras que otros se encuentran en fase de desarrollo clínico. Se prevé que varios fármacos de esta clase reemplacen a la heparina (y sus derivados) y a la warfarina en diversos escenarios clínicos.

Tipos

Existen tres tipos de DTI, según su interacción con la molécula de trombina. Los DTI bivalentes ( hirudina y análogos) se unen tanto al sitio activo como al exositio 1, mientras que los DTI univalentes se unen únicamente al sitio activo. [ 1 ] La tercera clase de inhibidores, que está adquiriendo importancia recientemente, son los inhibidores alostéricos.

Bivalente

La hirudina y sus derivados fueron descubiertos originalmente en Hirudo medicinalis :

Univalente

Los DTI univalentes incluyen:

Inhibidores alostéricos

La trombina demuestra un alto nivel de regulación alostérica . [ 2 ] El alosterismo en la trombina está regulado por los exositios 1 y 2 y el sitio de unión al sodio. Una revisión reciente de patentes ha demostrado que el consenso general entre los investigadores es que los inhibidores alostéricos pueden proporcionar un anticoagulante más regulable. [ 3 ] Algunos de los inhibidores alostéricos descubiertos incluyen aptámeros de ADN, [ 3 ] dímeros de benzofurano, [ 4 ] trímeros de benzofurano, [ 5 ] así como ligninas poliméricas. [ 6 ] Se ha descubierto una nueva lignina β-O4 sulfatada (SbO4L) que ha mostrado un mecanismo de acción dual para la antitrombosis. Este SbO4L muestra inhibición alostérica de la trombina sobre el fibrinógeno, a la vez que proporciona una inhibición competitiva de la interacción de la trombina con la glicoproteína plaquetaria Ibα (GPIbα), previniendo así la agregación plaquetaria mediada por la trombina. [ 7 ] Sin embargo, a pesar del creciente interés y los avances en el alosterismo, ningún inhibidor alostérico de la trombina ha llegado aún a la fase de ensayos clínicos.

Usos

Los inhibidores directos de la trombina bivalentes tienen un uso limitado en circunstancias en las que estaría indicada la heparina, como en el síndrome coronario agudo ("angina inestable"), pero no pueden utilizarse. Dado que se administran mediante inyección ( intravenosa , intramuscular o subcutánea ), son menos adecuados para el tratamiento a largo plazo. [ 1 ]

El argatrobán (así como las hirudinas) se utiliza para la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), una complicación relativamente infrecuente pero grave del tratamiento con heparina que requiere anticoagulación (ya que aumenta el riesgo de trombosis arterial y venosa ) pero no con el agente causante, la heparina. [ 1 ]

Ximelagatrán demostró buena eficacia en comparación con warfarina en varios ensayos para la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa profunda y como tromboprofilaxis en la fibrilación auricular . [ 1 ] Sin embargo, el fabricante AstraZeneca detuvo su desarrollo debido a informes de alteraciones de las enzimas hepáticas e insuficiencia hepática . [ 8 ]

Dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina de administración oral. Según el ensayo RE-LY, se ha demostrado que dabigatrán (Pradaxa) no es inferior a warfarina en la prevención del ictus isquémico, así como en la reducción del riesgo de hemorragia intracraneal y la mortalidad general en pacientes con fibrilación auricular no valvular. [ 9 ]

Escucha

No existe una monitorización terapéutica de fármacos ampliamente disponible para los IDT, a diferencia de la warfarina (INR) y la heparina (TTPA). El tiempo de coagulación con ecarina , aunque no se utiliza en la práctica clínica general, sería la prueba de monitorización más apropiada. [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Di Nisio M, Middeldorp S, Büller H (2005). "Inhibidores directos de la trombina" . N Engl J Med . 353 (10): 1028– 40. doi : 10.1056/NEJMra044440 . PMID 16148288 . 
  2. ^ Lechtenberg, antes de Cristo; Freund, SM; Huntington, JA (septiembre de 2012). "Una visión conjunta de la alosteria de trombina" . Química Biológica . 393 (9): 889– 98. doi : 10.1515/hsz-2012-0178 . PMID 22944689 . S2CID 3065608 .  
  3. 1 2 Mehta, AY; Jin, Y; Desai, UR (enero de 2014). "Actualización sobre patentes recientes de inhibidores de la trombina (2010 - 2013)". Expert Opinion on Therapeutic Patents . 24 (1): 47– 67. doi : 10.1517/13543776.2014.845169 . PMID 24099091 . S2CID 24817396 .  
  4. ↑ Sidhu, Preetpal Singh; Liang, Aiye; Mehta, Akul Y.; Abdel Aziz, May H.; Zhou, Qibing; Desai, Umesh R. (2011). "Diseño racional de inhibidores alostéricos sintéticos pequeños y potentes de la trombina" . Journal of Medicinal Chemistry . 54 (15): 5522– 5531. doi : 10.1021/jm2005767 . ISSN 0022-2623 . PMC 3150610. PMID 21714536 .   
  5. ↑ Sidhu, Preetpal Singh; Abdel Aziz, May H.; Sarkar, Aurijit; Mehta, Akul Y.; Zhou, Qibing; Desai, Umesh R. (2013). "Diseño de reguladores alostéricos de la trombina. El exositio 2 presenta múltiples subsitios que pueden ser el objetivo de pequeñas moléculas sulfatadas para inducir la inhibición" . Journal of Medicinal Chemistry . 56 (12): 5059– 5070. doi : 10.1021/jm400369q . ISSN 0022-2623 . PMC 3717983. PMID 23718540 .   
  6. ↑ Henry, BL; Monien, BH; Bock, PE; Desai, UR (2 de noviembre de 2007). "Una nueva vía alostérica de inhibición de la trombina: inhibición potente de la trombina mediada por el exositio II mediante deshidropolímeros sulfatados quimioenzimáticos de ácidos 4-hidroxicinámicos" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (44): 31891–9 . doi : 10.1074/jbc.M704257200 . PMC 2643123. PMID 17804413 .  
  7. ↑ Mehta, AY; Thakkar, JN; Mohammed, BM; Martin, EJ; Brophy, DF; Kishimoto, T; Desai, UR (10 de abril de 2014). "Dirigirse al sitio de unión de GPIbα de la trombina para inducir simultáneamente efectos anticoagulantes y antiplaquetarios duales" . Journal of Medicinal Chemistry . 57 (7): 3030–9 . doi : 10.1021/jm4020026 . PMC 4203406. PMID 24635452 .  
  8. ↑ "AstraZeneca decide retirar Exanta" (Comunicado de prensa). AstraZeneca. 14 de febrero de 2006. Consultado el 8 de mayo de 2006 .
  9. ↑ R. Hinojar, JJ Jimenez-Natcher, C. Fernandez-Golfin y JL Zamorano, "Nuevos anticoagulantes orales: una guía práctica para médicos", European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy, vol. 1, n.º 2, págs. 134-145, 2015.