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Hsp70

Diagrama esquemático que ilustra el papel de la HSP70 en diversas patologías. La HSP70 intracelular protectora disminuye, mientras que los niveles de la HSP70 extracelular infla...

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Diagrama esquemático que ilustra el papel de la HSP70 en diversas patologías. La HSP70 intracelular protectora disminuye, mientras que los niveles de la HSP70 extracelular inflamatoria aumentan. Este desequilibrio conduce a la progresión de la enfermedad.

Las proteínas de choque térmico de 70 kilodaltons ( Hsp70 o DnaK ) son una familia de proteínas de choque térmico conservadas y expresadas de forma ubicua . Existen proteínas con una estructura similar en prácticamente todos los organismos vivos y desempeñan funciones cruciales en el desarrollo del cáncer, la neurodegeneración , la apoptosis, la regulación del sueño y mucho más. [ 2 ] Las Hsp70 localizadas intracelularmente son una parte importante de la maquinaria celular para el plegamiento de proteínas , realizan funciones de chaperona y ayudan a proteger a las células de los efectos adversos del estrés fisiológico . [ 3 ] [ 4 ] Además, se ha identificado a las Hsp70 unidas a la membrana como un objetivo potencial para las terapias contra el cáncer [ 5 ] y se ha identificado que sus contrapartes localizadas extracelularmente tienen estructuras tanto unidas a la membrana como libres de membrana. [ 6 ] Existe un gran potencial en la proteína Hsp70 como objetivo terapéutico clave para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de trastornos del sueño, cáncer, neurodegeneración y otras afecciones patológicas relacionadas. [ 2 ]

Descubrimiento

Los miembros de la familia Hsp70 se regulan positivamente de forma muy marcada por el estrés térmico y las sustancias químicas tóxicas , en particular los metales pesados ​​como el arsénico, el cadmio, el cobre, el mercurio, etc. El choque térmico fue descubierto originalmente por Ferruccio Ritossa en la década de 1960 cuando un trabajador de laboratorio aumentó accidentalmente la temperatura de incubación de Drosophila (moscas de la fruta). Al examinar los cromosomas, Ritossa encontró un "patrón hinchado" que indicaba la transcripción génica elevada de una proteína desconocida. [ 7 ] [ 8 ] Esto se describió posteriormente como la "Respuesta al Choque Térmico" y las proteínas se denominaron "Proteínas de Choque Térmico" (Hsp).

Estructura

(a) Los dominios esquemáticos de Hsp70. Las Hsp70 constan de dos dominios funcionales altamente conservados que incluyen un NBD y un dominio de unión al sustrato (SBD) C-terminal, también un motivo EEVD en el extremo C-terminal. El NBD contiene el bolsillo de unión de ATP/ADP que se une y el SBD contiene un bolsillo de unión al sustrato que interactúa con polipéptidos extendidos como sustrato, un subdominio α-helicoidal del lado C-terminal del SBD forma una tapa flexible. El motivo EEVD participa en la unión a cochaperonas y otras HSP. (b) la secuencia completa de aminoácidos de Hsp70 humana (identificador UniProtKB: P0DMV8) como un miembro principal inducible por estrés de la familia Hsp70. (c) Estructuras secundarias de Hsp70 virtualizadas usando el software VMD 1.9.1. Hsp70, proteína de choque térmico de 70 kDa; NBD, dominio de unión a nucleótidos N-terminal; SBD, dominio de unión al sustrato en el extremo C-terminal. [ 9 ]

Las proteínas Hsp70 tienen tres dominios funcionales principales :

  • El dominio ATPasa N-terminal se une al ATP ( adenosín trifosfato ) y lo hidroliza a ADP ( adenosín difosfato ). El dominio de unión a nucleótidos (NBD) consta de dos lóbulos con una hendidura profunda entre ellos, en cuya base se unen los nucleótidos (ATP y ADP). El intercambio de ATP y ADP provoca cambios conformacionales en los otros dos dominios.
  • El dominio de unión al sustrato (SBD ) está compuesto por un subdominio de lámina β de 15 kDa y un subdominio helicoidal de 10 kDa. El subdominio de lámina β consta de láminas β alineadas con bucles que sobresalen hacia arriba, los cuales envuelven la cadena peptídica del sustrato. El SBD contiene un surco con afinidad por residuos de aminoácidos neutros e hidrofóbicos . Este surco es lo suficientemente largo como para interactuar con péptidos de hasta siete residuos.
  • El dominio C-terminal , rico en estructura de hélice alfa , actúa como una "tapa" para el dominio de unión al sustrato. El subdominio helicoidal consta de cinco hélices, dos de las cuales se apilan contra dos lados del subdominio de lámina β, estabilizando la estructura interna. Además, una de las hélices forma un puente salino y varios enlaces de hidrógeno con los bucles externos, cerrando así el bolsillo de unión al sustrato como una tapa. Tres hélices en este dominio forman otro núcleo hidrofóbico que podría estabilizar la "tapa". Cuando una proteína Hsp70 está unida a ATP, la tapa está abierta y los péptidos se unen y se liberan con relativa rapidez. Cuando las proteínas Hsp70 están unidas a ADP, la tapa está cerrada y los péptidos se unen firmemente al dominio de unión al sustrato. [ 10 ]
Fosforilación de un residuo de serina aislado por una proteína quinasa.

La fosforilación de proteínas, una modificación postraduccional, ayuda a regular la función proteica e implica la fosforilación de aminoácidos con grupos hidroxilo en sus cadenas laterales (entre eucariotas). Los aminoácidos serina, treonina y tirosina son objetivos comunes de la fosforilación. La fosforilación de Hsp70 se ha convertido en un tema de mayor exploración en la literatura científica relativamente hace poco. Una publicación de 2020 sugiere que la fosforilación de un residuo de serina entre el dominio de unión al nucleótido (NBD) y el dominio de unión al sustrato en las Hsp70 de levadura conduce a una reducción drástica de la respuesta normal de Hsp70 al choque térmico. [ 11 ] Esta desactivación mediante la fosforilación de una proteína es un motivo común en la regulación proteica y demuestra cómo cambios relativamente pequeños en la estructura de la proteína pueden tener efectos biológicamente significativos en su función.

Función

El sistema Hsp70 interactúa con segmentos peptídicos extendidos de proteínas, así como con proteínas parcialmente plegadas, para causar la agregación de proteínas en vías clave y regular negativamente la actividad. [ 12 ] [ 9 ] Cuando no interactúa con un péptido sustrato, Hsp70 generalmente se encuentra en un estado unido a ATP. Hsp70 por sí mismo se caracteriza por una actividad ATPasa muy débil , de modo que la hidrólisis espontánea no ocurrirá durante muchos minutos. A medida que las proteínas recién sintetizadas emergen de los ribosomas , el dominio de unión al sustrato de Hsp70 reconoce secuencias de residuos de aminoácidos hidrofóbicos e interactúa con ellos. Esta interacción espontánea es reversible, y en el estado unido a ATP, Hsp70 puede unirse y liberar péptidos con relativa libertad . Sin embargo, la presencia de un péptido en el dominio de unión estimula la actividad ATPasa de Hsp70, aumentando su velocidad normalmente lenta de hidrólisis de ATP. Cuando el ATP se hidroliza a ADP, el bolsillo de unión de Hsp70 se cierra, uniendo firmemente la cadena peptídica ahora atrapada. Las denominadas cochaperonas del dominio J aceleran aún más la hidrólisis del ATP : principalmente Hsp40 en eucariotas y DnaJ en procariotas . Estas cochaperonas incrementan drásticamente la actividad ATPasa de Hsp70 en presencia de péptidos con los que interactúa.

Función de Hsp70 en el plegamiento y la degradación de proteínas mal plegadas. (a) Esquema del ciclo ATP-ADP de Hsp70 para el plegamiento de proteínas, que provoca un cambio conformacional de la chaperona, hidrólisis e intercambio de ATP. (b) Complejo Hsp70-CHIP que promueve la ubiquitinación y la degradación proteasómica de las proteínas. CHIP interactúa con el dominio TPR de Hsp70 y actúa como ubiquitina ligasa para las proteínas. CHIP: inmunoprecipitación de cromatina; Hsp70: proteína de choque térmico de 70 kDa; TPR: dominio de repetición de tetratricopéptido [ 9 ].

Al unirse firmemente a secuencias peptídicas parcialmente sintetizadas (proteínas incompletas), Hsp70 evita que se agreguen y se vuelvan no funcionales. Una vez que se sintetiza la proteína completa, un factor de intercambio de nucleótidos ( entre los identificados se encuentran GrpE procariota , BAG1 eucariota y HspBP1 ) estimula la liberación de ADP y la unión de ATP fresco, abriendo el sitio de unión. La proteína queda entonces libre para plegarse por sí misma o para ser transferida a otras chaperonas para su posterior procesamiento. [ 13 ] HOP (la proteína organizadora Hsp70 /Hsp90 ) puede unirse tanto a Hsp70 como a Hsp90 al mismo tiempo y media la transferencia de péptidos de Hsp70 a Hsp90. [ 14 ]

Hsp70 también ayuda en el transporte transmembrana de proteínas, estabilizándolas en un estado parcialmente plegado. También se sabe que se fosforila [ 15 ] , lo que regula varias de sus funciones. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Las proteínas Hsp70 pueden proteger a las células del estrés térmico u oxidativo . Estos tipos de estrés suelen dañar las proteínas, provocando su desnaturalización parcial y posible agregación. Al unirse temporalmente a residuos hidrofóbicos expuestos por el estrés, la Hsp70 impide la agregación de estas proteínas parcialmente desnaturalizadas y su posterior replegamiento. Los bajos niveles de ATP son característicos del choque térmico, y la unión sostenida se observa como una supresión de la agregación, mientras que la recuperación del choque térmico implica la unión al sustrato y el ciclo de nucleótidos. En un anaerobio termófilo ( Thermotoga maritima ), la Hsp70 muestra una unión sensible al estado redox a péptidos modelo, lo que sugiere un segundo modo de regulación de la unión basado en el estrés oxidativo.

HspA1/Hsc70 citosólico presenta dominios centrales: ATPasa N-terminal (ABD), enlazador alostérico, dominio de unión al sustrato (SBDβ) y una tapa regulada por ATP/ADP. Hsp40 entrega la proteína mal plegada; HIP promueve el estado ADP/cierre de la tapa para el replegamiento. El fallo desencadena la apoptosis, bloqueada por Hsp70 inhibiendo APAF1/caspasa-9. BAG1/CHIP dirige la degradación ubiquitina-proteasoma; BAG3 inhibe NEF, reteniendo el sustrato en SBDβ (HSF1 activo). La disminución de BAG3 libera NEF, permitiendo el replegamiento del sustrato. La autofagia ocurre a través de ER-Grp78/p62/NBR1 (macroautofagia) o Hsc70/HOP/Hsp90 citosólico (mediado por chaperonas, lisosómico). Antiapoptosis: Grp78 bloquea BIM/Bcl2; mtHsp70 induce Bcl-2, lo que ayuda a la importación de GR y modula positivamente EGFR/FGF-1 mientras suprime p53. [ 19 ]

Hsp70 parece ser capaz de participar en la eliminación de proteínas dañadas o defectuosas. La interacción con CHIP (proteína interactuante del extremo carboxilo de Hsp70 ) , una ubiquitina ligasa E3 , permite que Hsp70 transfiera proteínas a las vías de ubiquitinación y proteólisis de la célula . [ 20 ]

Finalmente, además de mejorar la integridad general de las proteínas, Hsp70 inhibe directamente la apoptosis . [ 21 ] Una característica distintiva de la apoptosis es la liberación de citocromo c , que luego recluta Apaf-1 y dATP/ATP en un complejo apoptosoma . Este complejo luego escinde la procaspasa-9, activando la caspasa-9 y eventualmente induciendo la apoptosis a través de la activación de la caspasa 3. Hsp70 inhibe este proceso bloqueando el reclutamiento de procaspasa-9 al complejo apoptosoma Apaf-1/dATP/citocromo c. No se une directamente al sitio de unión de la procaspasa-9, pero probablemente induce un cambio conformacional que hace que la unión de la procaspasa-9 sea menos favorable. Se ha demostrado que Hsp70 interactúa con la proteína sensora de estrés del retículo endoplasmático IRE1alfa, protegiendo así a las células de la apoptosis inducida por el estrés del RE. Esta interacción prolongó el empalme del ARNm de XBP-1, induciendo así la regulación positiva transcripcional de los objetivos del XBP-1 empalmado, como EDEM1, ERdj4 y P58IPK, rescatando a las células de la apoptosis. [ 22 ] Otros estudios sugieren que Hsp70 puede desempeñar un papel antiapoptótico en otras etapas, pero no está involucrado en la apoptosis mediada por el ligando Fas (aunque Hsp 27 sí lo está). Por lo tanto, Hsp70 no solo salva componentes importantes de la célula (las proteínas), sino que también salva directamente a la célula en su conjunto. Considerando que las proteínas de respuesta al estrés (como Hsp70) evolucionaron antes que la maquinaria apoptótica, el papel directo de Hsp70 en la inhibición de la apoptosis proporciona una imagen evolutiva interesante de cómo la maquinaria más reciente (apoptótica) se adaptó a la maquinaria anterior (Hsp), alineando así la integridad mejorada de las proteínas de una célula con las mayores probabilidades de supervivencia de esa célula en particular.

En ratones, la Hsp70 humana recombinante exógena (eHsp70), administrada por vía intranasal , aumenta la esperanza de vida. Si bien la esperanza de vida máxima aumentó solo moderadamente, la tasa de mortalidad general en los animales tratados fue mucho menor en comparación con el grupo de control. Además, este tratamiento con eHsp70 mejora el aprendizaje y la memoria de los ratones en la vejez y aumenta su curiosidad. [ 23 ]

Cáncer

Hsp70 se sobreexpresa en el melanoma [ 24 ] y se subexpresa en el cáncer de células renales . [ 25 ] [ 26 ] En la línea celular de cáncer de mama (MCF7) se ha encontrado que no solo Hsp90 interactúa con el receptor de estrógeno alfa (ERα), sino que también Hsp70-1 y Hsc70 interactúan con ERα. [ 27 ]

Dado el papel de las proteínas de choque térmico como un antiguo sistema de defensa para estabilizar las células y eliminar las células viejas y dañadas, este sistema ha sido cooptado por las células cancerosas para promover su crecimiento. [ 28 ] Se ha demostrado que el aumento de Hsp70 en particular inhibe la apoptosis de las células cancerosas, [ 29 ] y se ha demostrado que el aumento de Hsp70 está asociado o induce directamente el cáncer de endometrio, [ 30 ] pulmón, [ 31 ] colon, [ 32 ] próstata, [ 33 ] y mama , [ 34 ] así como la leucemia. [ 35 ] Hsp70 en las células cancerosas puede ser responsable de la tumorigénesis y la progresión tumoral al proporcionar resistencia a la quimioterapia. Se ha demostrado que la inhibición de Hsp70 reduce el tamaño de los tumores y puede causar su regresión completa. [ 36 ] Hsp70/Hsp90 es un objetivo particularmente atractivo para la terapéutica, porque está regulado por la inhibición de su actividad ATPasa, mientras que otras HSP están reguladas por nucleótidos. [ 37 ] Se han diseñado varios inhibidores para Hsp70 que actualmente se encuentran en ensayos clínicos, [ 38 ] aunque hasta ahora los inhibidores de HSP90 han tenido más éxito. [ 39 ] Además, se ha demostrado que Hsp70 es un regulador del sistema inmunitario, activándolo como un antígeno. [ 40 ] Por lo tanto, se ha sugerido que la Hsp70 derivada de tumores es una vacuna potencial [ 41 ] o una vía para dirigir la inmunoterapia. [ 42 ] Dada la mayor expresión de Hsp70 en el cáncer, se ha sugerido como un biomarcador para el pronóstico del cáncer, con niveles altos que presagian un mal pronóstico. [ 43 ] Un mecanismo oncogénico ilustra cómo las vesículas extracelulares que expresan HSP70 son producidas por células proliferativas de leucemia linfoblástica aguda y pueden atacar y comprometer un sistema hematopoyético sano durante el desarrollo de la leucemia. [ 44 ]

Expresión en el tejido cutáneo

Se ha demostrado que tanto Hsp70 como HSP47 se expresan en la dermis y la epidermis tras la irradiación láser , y los cambios espaciales y temporales en los patrones de expresión de HSP definen la zona de daño térmico inducido por láser y el proceso de curación en los tejidos. Hsp70 puede definir bioquímicamente la zona de daño térmico en la que las células son atacadas para su destrucción, y HSP47 puede ilustrar el proceso de recuperación del daño inducido térmicamente. [ 45 ] HSP70 ayuda a proteger la piel contra el aumento de melanina y la formación de arrugas inducidas por la exposición a los rayos UV. [ 46 ]

Neurodegeneración

La inhibición de Hsp90 conduce a la regulación positiva de Hsp70 y Hsp40, que pueden canalizar la proteína mal plegada para su degradación por el proteasoma, lo que puede inhibir potencialmente la progresión de enfermedades neurodegenerativas. [ 47 ] Por ejemplo, la sobreexpresión de Hsp70 en células de neuroglioma humano transfectadas con alfa-sinucleína mutante condujo a un 50% menos de especies de alfa-sinucleína oligomérica, [ 48 ] apuntando a la posibilidad de que aumentar su expresión podría disminuir la propagación de la enfermedad de Parkinson. De manera similar, la sobreexpresión de Hsp70 suprimió la agregación dependiente de poli-Q y la neurodegeneración en cultivos celulares, levadura, [ 49 ] mosca , [ 50 ] y modelos de ratón [ 51 ] , y la eliminación de hsp70 aumentó el tamaño de los cuerpos de inclusión de poliQ, [ 52 ] lo que sugiere que aumentar su expresión podría ayudar a prevenir la enfermedad de Huntington. De manera similar, se han mostrado reducciones en Hsp70 en modelos de ratón transgénicos de ELA y pacientes con ELA esporádica. [ 53 ] Por último, se ha propuesto el aumento de la expresión o actividad de Hsp70 como método para prevenir la progresión de la enfermedad de Alzheimer, ya que la reducción de Hsp70 promovió la toxicidad de A-beta, [ 54 ] y se demostró que Hsp70 promueve la estabilidad de tau, mientras que los niveles de Hsp70 disminuyen en tauopatías como la enfermedad de Alzheimer. [ 55 ] Dada la compleja interacción entre las diferentes proteínas chaperonas, el desarrollo terapéutico en este campo está dirigido a investigar cómo se puede manipular la red de chaperonas en su conjunto y el efecto de esta manipulación en la progresión de la enfermedad neurodegenerativa, pero el equilibrio de los niveles de Hsp70 y Hsp90 parece ser central en esta fisiopatología.

En la diabetes

Las fluctuaciones en los niveles de la chaperona HSP70 afectan la homeostasis. La diabetes conduce a varias enfermedades de la microvasculatura, como la retinopatía. Los receptores tipo Toll son parte integral del sistema inmunitario innato y la eHSP70 se une a los receptores tipo Toll y activa la vía MyD88, estimulando aún más el NF-kB, citocinas como el TNFα y la IL1β, y aumentando la producción de especies reactivas de oxígeno, lo que contribuye a la resistencia a la insulina y la diabetes. Mientras que hay una disminución en los niveles de iHSP70. [ 56 ]

En enfermedades cardiovasculares

HSP70 es una chaperona con presencia ubicua. [ 57 ] Es crucial en el sistema cardiovascular. HSP70 normalmente ayuda en el plegamiento y agregación de proteínas; cuando está presente en la célula, funciona como una molécula antiinflamatoria; sin embargo, en condiciones de estrés, se encuentra en el medio extracelular, donde participa en la inducción de vías inflamatorias y contribuye a la patogénesis de la enfermedad. [ 58 ] Está bien establecido que los niveles intracelulares de HSP70 (iHSP70) desempeñan un papel protector, mientras que los niveles extracelulares de HSP70 (eHSP70) en la sangre circulante están vinculados a la fisiopatología en la vasculatura, lo que resulta en una variedad de enfermedades cardiovasculares. Los homólogos de HSP70 identificados en el citosol humano incluyen HSPA1A, HSPA1B, HSPA1L, HSPA12B, HSPA13, HSPA14 mientras que HSPA9 se encuentra en las mitocondrias. HSP70 actúa como un patrón molecular asociado al daño (DAMP) y activa la respuesta inmune innata, que está involucrada en la progresión de la enfermedad cardiovascular. [ 59 ]

La proteína chaperona actúa como autoantígeno en la aterosclerosis. El aumento del estrés oxidativo provoca la formación de LDL oxidada de alta densidad, el primer evento en la formación de la placa. Esto activa la HSP70 y su promotor en las células endoteliales y del músculo liso, lo que contribuye a la aterosclerosis al inducir la expresión de la vía JAK/STAT. [ 60 ] [ 61 ]

HSP70 está relacionado con la presión arterial alta. [ 62 ] HSPA1A, HSPA1B y HSPA1L son tres genes en humanos que codifican HSP70, y su polimorfismo está relacionado con la aparición de presión arterial alta y enfermedad cardiovascular. [ 63 ] La angiotensina II, la endotelina-1 o la fenilepinefrina causan la sobreexpresión de HSP70, que activa varias vías moleculares, lo que resulta en una mayor producción de ROS, CRP, IL-10, TNF-alfa e IL-6 [ 64 ] [ 63 ] Estas señales inflamatorias interfieren con la maquinaria antioxidante y dan como resultado una rápida progresión de la enfermedad.

La expresión de HSP70 aumenta después de la cirugía de bypass coronario. El ejercicio tiene un impacto positivo y protector sobre los trastornos cardiovasculares y estimula la producción de una mayor cantidad de proteína chaperona, que es cardioprotectora.

miembros de la familia

Los procariotas expresan tres proteínas Hsp70: DnaK , HscA (Hsc66) y HscC (Hsc62) . [ 65 ]

Los organismos eucariotas expresan varias proteínas Hsp70 ligeramente diferentes. Todas comparten la estructura de dominio común, pero cada una tiene un patrón de expresión o localización subcelular único. Estas son, entre otras:

  • Hsc70 (Hsp73/HSPA8) es una proteína chaperona que se expresa constitutivamente. Normalmente constituye entre el uno y el tres por ciento del total de proteínas celulares.
  • La Hsp70 (codificada por tres parálogos muy relacionados: HSPA1A , HSPA1B y HSPA1L ) es una proteína inducida por estrés. Las células pueden producir altos niveles en respuesta a la hipertermia, el estrés oxidativo y los cambios de pH .
  • La proteína de unión a inmunoglobulina ( BiP o Grp78 ) es una proteína localizada en el retículo endoplasmático . Está implicada en el plegamiento de proteínas en dicho retículo y su expresión puede aumentar en respuesta al estrés o la inanición.
  • mtHsp70 o Grp75 es la Hsp70 mitocondrial .

La siguiente es una lista de genes Hsp70 humanos y sus proteínas correspondientes: [ 3 ]

Las HSP70 se encuentran en muchas plantas , incluyendo Arabidopsis , soja ( Glycine max ), cebada ( Hordeum vulgare ) y trigo ( Triticum aestivum ). [ 66 ]

HSPS 90 y 110

Hsp90s are essential for protein remodeling, similar to Hsp70 proteins, and play an especially vital role in eukaryotes, where it has been suggested that Hsp90 interacts with the DnaK system (composed of DnaK, GrpE, and either DnaJ or CbpA) to facilitate the process of protein remodeling.[67] In E. coli, Hsp90s works collaboratively with Hsp70s to facilitate protein remodeling and activation. Hsp90Ec and DnaK are chaperones of Hsp90 and Hsp70, respectively. DnaK initially binds and stabilizes the misfolded protein before working collaboratively with Hsp90Ec to refold this substrate and cause its activation. Given conditions of excess DnaK, this chaperone has been found to inhibit remodeling of proteins. However, the presence of Hsp90Ec can mitigate this effect and enable protein remodeling despite conditions of excess DnaK.[68]

The Hsp70 superfamily also includes a family of Hsp110/Grp170 (Sse) proteins, which are larger proteins related to Hsp70.[69] The Hsp110 family of proteins have divergent functions: yeast Sse1p has little ATPase activity but is a chaperone on its own as well as a nucleotide exchange factor for Hsp70, while the closely related Sse2p has little unfoldase activity.[13]

The following is a list of currently named human HSP110 genes. HSPH2-4 are proposed names and the current name is linked:[69]

See also

References

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