HSPA8

La proteína de choque térmico de 70 kDa 8, también conocida como proteína de choque térmico cognada de 71 kDa o Hsc70 o Hsp73, es una proteína de choque térmico que en humanos está codificada por el gen HSPA8 en el cromosoma 11. ^{[ 5 ]} Como miembro de la familia de proteínas de choque térmico 70 y proteína chaperona, facilita el plegamiento adecuado de proteínas recién traducidas y mal plegadas, así como estabiliza o degrada proteínas mutantes. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Sus funciones contribuyen a procesos biológicos que incluyen la transducción de señales , la apoptosis , la autofagia , la homeostasis de proteínas y el crecimiento y diferenciación celular . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Se ha asociado con un gran número de cánceres , enfermedades neurodegenerativas , senescencia celular y envejecimiento. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Este gen codifica una proteína de choque térmico de 70 kDa que es un miembro de la familia de proteínas de choque térmico 70 (Hsp70). ^{[ 5 ]} Como proteína Hsp70, tiene un dominio de unión al sustrato proteico C-terminal y un dominio de unión a ATP N-terminal . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} El dominio de unión al sustrato consta de dos subdominios, un subdominio β-sándwich de dos capas (SBDβ) y un subdominio α-helicoidal (SBDα), que están conectados por el bucle Lα,β. SBDβ contiene el bolsillo de unión al péptido, mientras que SBDα actúa como una tapa para cubrir la hendidura de unión al sustrato. El dominio de unión a ATP consta de cuatro subdominios divididos en dos lóbulos por un bolsillo central de unión a ATP/ADP. Los dos dominios terminales están unidos entre sí por una región conservada denominada bucle LL,1, que es crítico para la regulación alostérica . Se cree que la región no estructurada en el extremo C-terminal es el sitio de unión para las co-chaperonas . ^{[ 11 ]}

La familia de proteínas de choque térmico 70 ( Hsp70 ) contiene miembros tanto inducibles por calor como expresados ​​constitutivamente. Estos últimos se denominan proteínas de choque térmico homólogas (Hsc). La proteína de choque térmico de 70 kDa 8, también conocida como Hsc70, pertenece al subgrupo de proteínas de choque térmico homólogas. Esta proteína se une a polipéptidos nacientes para facilitar el correcto plegamiento de las proteínas . ^{[ 5 ]} Para plegar adecuadamente las proteínas no nativas, las chaperonas Hsp70 interactúan con los segmentos peptídicos hidrofóbicos de las proteínas de forma controlada por ATP. Aunque el mecanismo exacto aún no está claro, existen al menos dos modos de acción alternativos: partición cinética y desplegamiento local. En la partición cinética, las Hsp70 se unen y liberan repetidamente sustratos en ciclos que mantienen bajas concentraciones de sustrato libre. Esto previene eficazmente la agregación al tiempo que permite que las moléculas libres se plieguen al estado nativo. En el despliegue local, los ciclos de unión y liberación inducen un despliegue localizado en el sustrato, lo que ayuda a superar las barreras cinéticas para el plegamiento al estado nativo. En última instancia, su papel en el plegamiento de proteínas contribuye a su función en la transducción de señales, la apoptosis, la homeostasis de proteínas y el crecimiento y diferenciación celular. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Se sabe que Hsc70 se localiza en el citoplasma y el lisosoma , donde participa en la autofagia mediada por chaperonas al ayudar al despliegue y translocación de proteínas sustrato a través de la membrana hacia el lumen lisosomal . ^{[ 12 ] [ 13 ]} A través de esta vía, Hsc70 también contribuye a la degradación de la BBC3/PUMA proapoptótica en condiciones normales, confiriendo así citoprotección. ^{[ 13 ]}

Hsc70 también actúa como regulador positivo de la transición del ciclo celular y la carcinogénesis. Por ejemplo, Hsc70 regula la acumulación nuclear de ciclina D1, que desempeña un papel clave en la transición del ciclo celular de la fase G1 a la fase S. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Otra función de Hsc70 es la de ATPasa en el desensamblaje de vesículas recubiertas de clatrina durante el transporte de componentes de membrana a través de la célula. ^{[ 5 ] [ 16 ]} Trabaja con auxilina para eliminar la clatrina de las vesículas recubiertas. En las neuronas, la sinaptojanina también es una proteína importante involucrada en el desensamblaje de vesículas. ^{[ 5 ]} Hsc70 es un componente clave de la autofagia mediada por chaperonas, donde confiere selectividad a las proteínas que se degradan por esta vía lisosomal. ^{[ 5 ] [ 16 ]}

Las proteínas del grupo Hsp70 son importantes componentes de la apoptosis. Durante los procesos embriológicos normales , o durante una lesión celular (como la lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante el desarrollo y los procesos del cáncer , una célula apoptótica experimenta cambios estructurales que incluyen la contracción celular, la formación de vesículas en la membrana plasmática, la condensación nuclear y la fragmentación del ADN y el núcleo . Esto va seguido de la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son rápidamente eliminados por los fagocitos , previniendo así una respuesta inflamatoria . ^{[ 18 ]} Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Se describió por primera vez como una "necrosis por contracción", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, la célula entera se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares y/o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente; sus principales características son la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a diversos procesos involutivos normales, en los que actúa como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

Las proteínas del grupo Hsp70, incluida la Hsp72, inhiben la apoptosis actuando sobre la vía dependiente de caspasas y contra agentes inductores de apoptosis como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), la estaurosporina y la doxorrubicina . Este papel conlleva su implicación en muchos procesos patológicos, como la oncogénesis, la neurodegeneración y la senescencia. En particular, la sobreexpresión de HSP72 se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres, como el carcinoma hepatocelular , el cáncer gástrico , el cáncer de colon , el cáncer de mama y el cáncer de pulmón , lo que ha llevado a su uso como marcador pronóstico para estos cánceres. ^{[ 7 ]} Los niveles elevados de Hsp70 en las células tumorales pueden aumentar la malignidad y la resistencia a la terapia al formar complejos y, por lo tanto, estabilizar las proteínas y productos oncofetales y transportarlos a sitios intracelulares, promoviendo así la proliferación de las células tumorales. ^{[ 19 ] [ 7 ]} Como resultado, las estrategias de vacunas tumorales para Hsp70 han tenido mucho éxito en modelos animales y han avanzado a ensayos clínicos. ^{[ 7 ]} Un tratamiento, una vacuna recombinada Hsp72/AFP, generó una inmunidad protectora robusta contra tumores que expresan AFP en experimentos con ratones. Por lo tanto, la vacuna es prometedora para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. ^{[ 7 ]} Alternativamente, la sobreexpresión de Hsp70 puede mitigar el daño por isquemia - reperfusión en el músculo cardíaco, así como el daño por enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas , y el envejecimiento y la senescencia celular, como se observa en centenarios sometidos a un desafío de choque térmico. ^{[ 19 ] [ 20 ]} En particular, Hsc70 desempeña un papel protector en las enfermedades mencionadas, así como en otros trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia. ^{[ 21 ]} Su función protectora se destacó aún más en un estudio que identificó a HSPA8 junto con otras proteínas HSP70 en una subred central del interactoma chaperoma más amplio que funciona como una salvaguarda de la proteostasis y que está reprimida en cerebros envejecidos y en los cerebros de pacientes con Alzheimer, Parkinson y enfermedad de Huntington. ^{[ 22 ]}

Hsc70 forma un complejo chaperona al interactuar con la proteína de choque térmico de 40 kDa ( Hsp40 ), la proteína de choque térmico de 90 kDa ( Hsp90 ), la proteína que interactúa con hsc70 ( HIP ), la proteína organizadora hsc70-hsp90 ( HOP ) y la proteína BAG1 (proteína 1 asociada a Bcl2 ). ^{[ 12 ]}

También se ha demostrado que HSPA8 interactúa con:

• Proteína Hsc70+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la proteína humana de choque térmico de 71 kDa.