Inhibidor de la transcriptasa inversa

Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI) constituyen la primera clase de fármacos antirretrovirales desarrollados. Para incorporarse al ADN viral, los NRTI deben activarse en la célula mediante la adición de tres grupos fosfato a su porción de desoxirribosa, formando así trifosfatos de NRTI. Este paso de fosforilación es llevado a cabo por enzimas quinasas celulares . Los NRTI pueden inducir disfunción mitocondrial, lo que conlleva diversos efectos adversos, como acidosis láctica sintomática. ^{[ 2 ]}

• La zidovudina , también conocida como AZT, ZDV y azidotimidina, se comercializa con el nombre de Retrovir. La zidovudina fue el primer fármaco antirretroviral aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH.
• La didanosina , también llamada ddI, con los nombres comerciales Videx y Videx EC, fue el segundo fármaco antirretroviral aprobado por la FDA. Es un análogo de la adenosina.
• La zalcitabina , también conocida como ddC y dideoxicitidina, se comercializa con el nombre de Hivid. Este medicamento ha sido retirado del mercado por el fabricante.
• La estavudina , también conocida como d4T, se comercializa con los nombres de Zerit y Zerit XR.
• La lamivudina , también conocida como 3TC, se comercializa con los nombres de Zeffix y Epivir. Está aprobada para el tratamiento del VIH y la hepatitis B.
• El abacavir , también llamado ABC, cuyo nombre comercial es Ziagen, es un análogo de la guanosina.
• La emtricitabina , también conocida como FTC, se comercializa con el nombre de Emtriva (antes Coviracil). De estructura similar a la lamivudina, está aprobada para el tratamiento del VIH y se encuentra en ensayos clínicos para la hepatitis B.
• El entecavir , también llamado ETV, es un análogo de la guanosina que se utiliza para tratar la hepatitis B bajo el nombre comercial de Baraclude. No está aprobado para el tratamiento del VIH.
• Truvada , compuesto de emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo, se utiliza para tratar y prevenir el VIH. Está aprobado para la prevención del VIH en Estados Unidos y es fabricado por Gilead.
• Azvudina , también llamada RO-0622. Se ha investigado como posible tratamiento para el SIDA , la hepatitis C y el SARS-CoV-2.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) constituyen la tercera clase de fármacos antirretrovirales desarrollados. En todos los casos, las patentes siguen vigentes hasta después de 2007. Esta clase de fármacos fue descrita por primera vez en el Instituto Rega de Investigación Médica ( Bélgica ).

• Efavirenz se comercializa con los nombres de Sustiva y Stocrin.
• La nevirapina tiene el nombre comercial de Viramune.
• La delavirdina , que actualmente se usa poco, tiene el nombre comercial de Rescriptor.
• Etravirina tiene el nombre comercial Intelence y fue aprobada por la FDA en 2008.
• La rilpivirina tiene el nombre comercial de Edurant y fue aprobada por la FDA en mayo de 2011.
• La doravirina, cuyo nombre comercial es Pifeltro, es desarrollada por Merck & Co. y fue aprobada por la FDA en agosto de 2018. También se utiliza en una tableta combinada como doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato (Delstrigo).
• La elsulfavirina , vendida como Elpida, fue aprobada por el Ministerio de Salud de Rusia en 2017 ^{[ 5 ]} y actualmente se utiliza sola o en combinación a dosis fija con tenofovir disoproxil y emtricitabina (Elpida Combi). ^{[ 6 ]}

Se trata de una nueva clase de antivirales, siendo el MK-8591 o Islatravir el primer agente de este grupo. Islatravir fue desarrollado por Merck & Co. Es un antiviral de acción prolongada de administración oral que se está probando como terapia antirretroviral contra el VIH-1. ^{[ 7 ]}

Los investigadores han diseñado moléculas que inhiben simultáneamente la transcriptasa inversa (RT) y la integrasa (IN). Estos fármacos son un tipo de " inhibidores combinados ".

Existen dos mecanismos principales de resistencia a los NRTI. El primero es la incorporación reducida del análogo de nucleótido en el ADN en comparación con el nucleótido normal. Esto resulta de mutaciones en el dominio polimerasa N-terminal de la transcriptasa inversa que reducen la afinidad de la enzima o su capacidad para unirse al fármaco. Un ejemplo destacado de este mecanismo es la mutación M184V que confiere resistencia a la lamivudina (3TC) y a la emtricitabina (FTC). ^{[ 8 ] [ 9 ]} Otro conjunto de mutaciones bien caracterizado es el complejo Q151M que se encuentra en el VIH multirresistente a fármacos, el cual disminuye la eficiencia de la transcriptasa inversa para incorporar NRTI, pero no afecta la incorporación natural de nucleótidos. El complejo incluye la mutación Q151M junto con A62V, V75I, F77L y F116Y. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Un virus con Q151M solo es de resistencia intermedia a zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) y ligeramente resistente a abacavir (ABC). ^{[ 12 ] [ 13 ]} Un virus con Q151M complejizado con las otras cuatro mutaciones se vuelve altamente resistente a los fármacos anteriores y es adicionalmente resistente a lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC). ^{[ 13 ] [ 14 ]}

El segundo mecanismo es la escisión o eliminación hidrolítica del fármaco incorporado o pirofosforólisis . Esta es la reacción inversa de la polimerasa en la que el pirofosfato/PPI liberado durante la incorporación de nucleótidos reacciona con el fármaco incorporado (monofosfato), lo que resulta en la liberación del fármaco trifosfato. Esto "desbloquea" la cadena de ADN, permitiendo su extensión y la continuación de la replicación. ^{[ 15 ]} Las mutaciones de mejora de la escisión, típicamente M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F y K219E/Q, son seleccionadas por los análogos de timidina AZT y D4T; y por lo tanto se denominan mutaciones de análogos de timidina (TAM). ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Otras mutaciones, incluidas inserciones y deleciones en el contexto de las mutaciones anteriores, también confieren resistencia a través de una escisión mejorada. ^{[ 13 ]}

Los INNTI no se unen al sitio activo de la polimerasa, sino a un bolsillo menos conservado cerca del sitio activo en el subdominio p66. Su unión produce un cambio conformacional en la transcriptasa inversa que distorsiona el posicionamiento de los residuos que se unen al ADN, inhibiendo la polimerización. ^{[ 18 ]} Las mutaciones en respuesta a los INNTI disminuyen la unión del fármaco a este bolsillo. El tratamiento con un régimen que incluye efavirenz (EFV) y nevirapina (NVP) suele producir mutaciones L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L y G190A/S. ^{[ 19 ]} Existen tres mecanismos principales de resistencia a los INNTI. En el primero, las mutaciones de los INRTI alteran los contactos específicos entre el inhibidor y el bolsillo de unión de los INNTI. Un ejemplo de esto son K103N y K101E, que se encuentran en la entrada del bolsillo, ^{[ 20 ] [ 21 ]} bloqueando la entrada/unión del fármaco. Un segundo mecanismo es la interrupción de interacciones importantes en el interior del bolsillo. Por ejemplo, Y181C y Y188L dan como resultado la pérdida de anillos aromáticos importantes involucrados en la unión de los INNTI. ^{[ 22 ] [ 23 ]} El tercer tipo de mutaciones da como resultado cambios en la conformación general o el tamaño del bolsillo de unión de los INNTI. Un ejemplo es G190E, que crea un volumen estérico en el bolsillo, dejando poco o ningún espacio para que un INNTI se una firmemente. ^{[ 24 ] [ 25 ]}