Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Dinorfina

Las dinorfinas ( Dyn ) son una clase de péptidos opioides que se originan a partir de la proteína precursora prodinorfina . Cuando la prodinorfina se escinde durante el procesam...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Las dinorfinas ( Dyn ) son una clase de péptidos opioides que se originan a partir de la proteína precursora prodinorfina . Cuando la prodinorfina se escinde durante el procesamiento por la proproteína convertasa 2 (PC2), se liberan múltiples péptidos activos: dinorfina A , dinorfina B y α / β-neoendorfina . [ 1 ] La despolarización de una neurona que contiene prodinorfina estimula el procesamiento por PC2, que ocurre dentro de las vesículas sinápticas en la terminal presináptica . [ 2 ] Ocasionalmente, la prodinorfina no se procesa completamente, lo que lleva a la liberación de la big-dinorfina , una molécula de 32 aminoácidos que consta de dinorfina A y dinorfina B. [ 3 ]

La dinorfina A , la dinorfina B y la dinorfina grande contienen una alta proporción de residuos de aminoácidos básicos , en particular lisina y arginina (29,4 %, 23,1 % y 31,2 % de residuos básicos, respectivamente), así como muchos residuos hidrofóbicos (41,2 %, 30,8 % y 34,4 % de residuos hidrofóbicos, respectivamente). [ 4 ] Aunque las dinorfinas se encuentran ampliamente distribuidas en el SNC , tienen las concentraciones más altas en el hipotálamo , la médula oblongada , la protuberancia , el mesencéfalo y la médula espinal . [ 5 ] Las dinorfinas se almacenan en vesículas de núcleo denso  grandes (80-120 nm de diámetro) que son considerablemente más grandes que las vesículas que almacenan neurotransmisores . Estas vesículas de núcleo denso de gran tamaño se diferencian de las vesículas sinápticas pequeñas en que se necesita un estímulo más intenso y prolongado para que las vesículas grandes liberen su contenido en la hendidura sináptica . El almacenamiento en vesículas de núcleo denso es característico del almacenamiento de péptidos opioides. [ 6 ]

Las primeras pistas sobre la funcionalidad de las dinorfinas provinieron de Goldstein et al. [ 7 ] en su trabajo con péptidos opioides. El grupo descubrió un péptido opioide endógeno en la hipófisis porcina que resultó difícil de aislar. Mediante la secuenciación de los primeros 13 aminoácidos del péptido, crearon una versión sintética con una potencia similar a la del péptido natural. Goldstein et al. [ 7 ] aplicaron el péptido sintético al músculo longitudinal del íleon de cobaya y descubrieron que era un péptido opioide extraordinariamente potente. El péptido fue denominado dinorfina (del griego dynamis , que significa poder) para describir su potencia. [ 7 ]

Las dinorfinas ejercen sus efectos principalmente a través del receptor κ-opioide (KOR), un receptor acoplado a proteína G. [ 3 ] Aunque el KOR es el receptor principal para todas las dinorfinas, los péptidos tienen cierta afinidad por el receptor μ-opioide (MOR), el receptor δ-opioide (DOR) y el receptor de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) . [ 6 ] [ 8 ] Las diferentes dinorfinas muestran diferentes selectividades y potencias en los receptores. La dinorfina grande y la dinorfina A tienen la misma selectividad por el KOR humano, pero la dinorfina A es más selectiva por el KOR que por el MOR y el DOR que la dinorfina grande. La dinorfina grande es más potente en los KOR que la dinorfina A. Tanto la dinorfina grande como la dinorfina A son más potentes y más selectivas que la dinorfina B. [ 9 ]

Producción

La dinorfina se produce en diversas partes del sistema nervioso, incluyendo el hipotálamo , el cuerpo estriado , el hipocampo y la médula espinal . Los patrones de expresión genética de los Atlas Cerebrales de Allen en ratones, macacos y humanos pueden consultarse aquí .

La dinorfina tiene muchas acciones fisiológicas diferentes, dependiendo de su lugar de producción.

Analgesia

Se ha demostrado que la dinorfina modula la respuesta al dolor. Han y Xie descubrieron que la inyección de dinorfina en el espacio subaracnoideo de la médula espinal de la rata producía analgesia dependiente de la dosis , medida mediante la latencia del reflejo de retirada de la cola. [ 12 ] La analgesia se eliminó parcialmente con el antagonista opioide naloxona . [ 12 ]

Han y Xie encontraron que la dinorfina era de 6 a 10 veces más potente que la morfina en base a moles. [ 12 ] Además, la tolerancia a la morfina no redujo la analgesia inducida por dinorfina. [ 12 ] Ren et al. demostraron algunas de las complejidades relacionadas con la analgesia inducida por dinorfina. [ 13 ] Los autores encontraron que la combinación de niveles subanalgésicos de morfina y dinorfina A 1-13 , una versión de dinorfina A que contiene solo los primeros 13 aminoácidos del péptido , en la médula espinal de la rata tuvo efectos aditivos. Sin embargo, cuando la dinorfina A 1-13 se inyectó en la región intracerebroventricular (ICV) del cerebro, tuvo un efecto antagonista sobre la analgesia inducida por morfina.

Un estudio de Lai et al. encontró que la dinorfina podría estimular el dolor. [ 8 ] El grupo descubrió que actúa sobre los receptores de bradicinina, así como sobre el receptor κ-opioide (KOR). La tirosina N-terminal de la dinorfina A es necesaria para activar los receptores opioides como el KOR, pero no es esencial para la unión a los receptores de bradicinina. [ 8 ] Lai et al. estudiaron los efectos de la dinorfina A 2-13 , que no contenía la tirosina N-terminal. Basándose en los resultados de la dinorfina A 2-13 , los autores propusieron un mecanismo en el que la dinorfina A activa los receptores de bradicinina y, por lo tanto, estimula la respuesta al dolor. [ 8 ]

Según este mecanismo, la dinorfina activa los receptores de bradicinina, lo que desencadena la liberación de iones de calcio en la célula a través de canales sensibles al voltaje en la membrana celular . [ 8 ] El bloqueo de los receptores de bradicinina en la región lumbar de la médula espinal revirtió el dolor persistente . [ 8 ] Un sistema de vías múltiples podría ayudar a explicar los efectos contradictorios de la dinorfina en el SNC.

Svensson et al. proporcionaron otro posible mecanismo por el cual la dinorfina podría causar dolor en la médula espinal. [ 14 ] Los autores encontraron que la administración de dinorfina A 2-17 truncada , que no se une a los receptores opioides, causa un aumento en las quinasas de proteínas activadas por mitógenos p38 fosforiladas (MAPK) en la microglía en el asta dorsal de la médula espinal. La p38 activada se ha relacionado previamente con la liberación de prostaglandinas inducida por NMDA , que causa dolor. [ 15 ] Por lo tanto, la dinorfina también podría inducir dolor en la médula espinal a través de una vía p38 no opioide.

Otros estudios han identificado un papel para la dinorfina y la estimulación de KOR en el dolor neuropático . [ 16 ] Este mismo grupo también demostró que el sistema dinorfina-KOR media la proliferación de astrocitos a través de la activación de p38 MAPK, que fue necesaria para los efectos del dolor neuropático en las respuestas analgésicas. [ 17 ] En conjunto, estos informes sugieren que la dinorfina puede generar múltiples efectos tanto en KOR como en vías no opioides para modular las respuestas analgésicas.

Adicción

La adicción a la cocaína resulta de cambios moleculares complejos en el cerebro tras múltiples exposiciones a la cocaína . [ 18 ] Se ha demostrado que las dinorfinas desempeñan un papel importante en este proceso. Si bien una sola exposición a la cocaína no afecta los niveles de dinorfina en el cerebro, las exposiciones repetidas a la droga aumentan las concentraciones de dinorfina en el cuerpo estriado y la sustancia negra en ratas. [ 19 ]

Un mecanismo molecular propuesto para el aumento de los niveles de dinorfina implica la regulación transcripcional por CREB (proteína de unión al elemento de respuesta 3', 5'-monofosfato). Según el modelo propuesto por Carlezon et al., el consumo de cocaína aumenta la expresión de cAMP y de la proteína quinasa dependiente de cAMP ( PKA ). [ 20 ] La PKA conduce a la activación de CREB, lo que aumenta la expresión de dinorfina en el núcleo accumbens y el estriado dorsal , áreas cerebrales importantes en la adicción. [ 20 ] La dinorfina disminuye la liberación de dopamina al unirse a los KOR en las terminaciones nerviosas dopaminérgicas . [ 21 ]

Cocaína

Carlezon et al. [ 20 ] realizaron varios experimentos para validar este modelo. Encontraron que, cuando se inyectaba cocaína a los ratones, estos preferían estar en el lugar donde se les inyectaba (mostraban una preferencia de lugar más fuerte) significativamente mayor que los ratones de control (inyectados con solución salina ). Sin embargo, en ratones que sobreexpresaban CREB bajo un promotor constitutivo, se observó aversión al lugar. [ 20 ] Esto indica que el aumento de CREB revierte los efectos positivos de la cocaína. El análisis de Northern blot realizado varios días después de la sobreexpresión de CREB mostró un marcado aumento del ARNm de dinorfina en el núcleo accumbens. [ 20 ]

El bloqueo de los receptores KOR con un antagonista ( nor-BNI ) bloqueó los efectos aversivos causados ​​por la sobreexpresión de CREB. [ 20 ] Por lo tanto, el consumo de cocaína parece conducir finalmente a un aumento en la transcripción del ARNm de la prodinorfina. La dinorfina inhibe la liberación de dopamina , lo que podría explicar las propiedades reforzadoras de la cocaína. [ 22 ]

También hay evidencia que sugiere que mayores cantidades de dinorfina pueden proteger a los humanos de la adicción a la cocaína. Según una investigación de la Universidad Rockefeller, el gen de la dinorfina está presente en dos versiones: una variación funcional de “alta producción” y otra de “baja producción”. [ 23 ] La variación funcional de alta producción del gen contiene polimorfismos en las regiones promotoras que, según se especula, hacen que produzca más copias de ARNm de dinorfina, lo que proporcionaría a las personas portadoras de esta variación un “sistema de defensa incorporado” contra la adicción a las drogas . [ 23 ]

Estrés y depresión

Land et al. describieron por primera vez un mecanismo de disforia en el que el factor liberador de corticotropina (CRF) provoca la liberación de dinorfina. [ 24 ] Mientras que los ratones de control mostraron comportamientos aversivos en respuesta a pruebas de natación forzada y descargas eléctricas en las patas, los ratones que carecían de dinorfina no mostraron tales signos de aversión. Observaron que la inyección de CRF provocó comportamientos aversivos en ratones con genes funcionales para la dinorfina incluso en ausencia de estrés, pero no en aquellos con deleciones del gen de la dinorfina . La aversión al lugar se eliminó cuando el receptor CRF 2 se bloqueó con un antagonista . [ 24 ]

En conjunto, estos resultados llevaron a Land et al. a concluir que los elementos disfóricos del estrés ocurren cuando el CRF2 estimula la liberación de dinorfina y activa el receptor κ-opioide (KOR). [ 24 ] El grupo postuló además que esta vía podría estar involucrada en la conducta de búsqueda de drogas. En apoyo de esto, se demostró previamente que el estrés puede restablecer la conducta de búsqueda de cocaína en ratones a través de un mecanismo de CRF. [ 25 ]

También se ha demostrado que la dinorfina influye en la conducta de búsqueda de drogas y es necesaria para la reinstauración de la búsqueda de cocaína inducida por estrés, pero no inducida por sensibilización. [ 26 ] [ 27 ] Bruchas et al. identificaron posteriormente un elemento posterior de esta vía. [ 28 ] Los autores descubrieron que KOR activa p38 , un miembro de la familia de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), mediante fosforilación . La activación de p38 es necesaria para producir conductas dependientes de KOR. [ 28 ]

Debido a su papel en la mediación de la disforia, la dinorfina también se ha investigado en relación con la depresión . Newton et al. [ 29 ] estudiaron los efectos de CREB y la dinorfina en la indefensión aprendida (un modelo animal de depresión) en ratones. La sobreexpresión de CREB dominante negativo (mCREB) en ratones transgénicos tuvo un efecto antidepresivo (en términos de comportamiento), mientras que la sobreexpresión de CREB de tipo silvestre causó un aumento en los síntomas similares a la depresión. [ 29 ] Como se describió anteriormente, CREB aumenta la transcripción de prodinorfina , lo que da lugar a diferentes subtipos de dinorfina. [ 20 ] Newton et al. [ 29 ] apoyaron este mecanismo, ya que el mCREB se colocalizó con la expresión disminuida de prodinorfina. Además, el antagonismo directo de la dinorfina causó efectos similares a los antidepresivos similares a los observados con la expresión de mCREB. [ 29 ] Por lo tanto, la vía CREB-dinorfina regula el estado de ánimo así como las recompensas de la cocaína.

Shirayama et al. [ 30 ] utilizaron varios modelos animales de depresión en ratas para describir los efectos de las dinorfinas A y B en la depresión. Los autores encontraron que la indefensión aprendida aumenta los niveles de dinorfinas A y B en el hipocampo y el núcleo accumbens y que la inyección del antagonista KOR nor-BNI induce la recuperación de la indefensión aprendida. El estrés por inmovilización provoca aumentos en los niveles de ambas dinorfinas A y B en el hipocampo y el núcleo accumbens. [ 30 ] El estrés por natación forzada aumenta los niveles de dinorfina A en el hipocampo. Shirayama et al. [ 30 ] concluyeron que ambas dinorfinas A y B eran importantes en la respuesta al estrés. Los autores propusieron varios mecanismos para explicar los efectos del antagonista KOR norBNI sobre la indefensión aprendida. Primero, el aumento de los niveles de dinorfina bloquea la liberación de glutamato , un neurotransmisor involucrado en la plasticidad en el hipocampo, lo que inhibiría el nuevo aprendizaje. [ 30 ]

El bloqueo de los efectos de la dinorfina permitiría la liberación de glutamato y restauraría la plasticidad funcional en el hipocampo, revirtiendo el fenómeno de la indefensión aprendida. Además, el bloqueo de la dinorfina potenciaría la señalización de la dopamina y, por lo tanto, reduciría los síntomas depresivos asociados al estrés. [ 30 ] Los autores sugieren que los antagonistas de KOR podrían tener potencial para el tratamiento de la depresión en humanos.

Apetito y ritmos circadianos

Las dinorfinas son importantes para mantener la homeostasis a través del control del apetito y los ritmos circadianos . Przewlocki et al. [ 31 ] encontraron que, durante el día, las dinorfinas se elevan naturalmente en el lóbulo neurointermedio de la hipófisis (hipófisis NI) y se reducen en el hipotálamo . Este patrón se invierte por la noche. [ 31 ] Además, los ratones privados de comida y agua, o solo de agua, tuvieron niveles aumentados de dinorfina en el hipotálamo durante el día. [ 31 ] La privación de agua sola también disminuyó los niveles de dinorfina en la hipófisis NI. [ 31 ] Estos hallazgos llevaron a Przewlocki et al. [ 31 ] a concluir que las dinorfinas son esenciales para mantener la homeostasis.

Se ha implicado a la dinorfina como estimulante del apetito. Varios estudios [ 32 ] en ratas han demostrado que el aumento de los niveles de dinorfina estimula la ingesta de alimentos. Los antagonistas de los opioides , como la naloxona , pueden revertir los efectos de la dinorfina elevada. [ 33 ] Esta inhibición es especialmente fuerte en animales obesos o animales que tienen acceso a alimentos particularmente apetitosos. [ 34 ] Inui et al. [ 35 ] encontraron que la administración de dinorfina a perros aumentó tanto su ingesta de alimentos como de agua.

La dinorfina desempeña un papel en el comportamiento alimentario de los animales hibernantes. Nizeilski et al. [ 36 ] examinaron los niveles de dinorfina en la ardilla terrestre , que experimenta períodos de alimentación excesiva y períodos de inanición antes del invierno. Encontraron que los niveles de dinorfina aumentaban durante los períodos de inanición. Berman et al. [ 37 ] estudiaron los niveles de dinorfina durante períodos de restricción alimentaria. El grupo encontró que, si bien la comida no alteraba la expresión de la dinorfina B , sí aumentaba los niveles de dinorfina A en varias regiones del cerebro de la rata ( hipotálamo , núcleo accumbens y núcleo del lecho de la estría terminal ).

Investigaciones recientes sobre ratones con deficiencia de dinorfina no encontraron diferencias en la ingesta de alimentos entre los animales con deficiencia y los de control, pero sí observaron una reducción en el almacenamiento de grasa en los ratones machos con deficiencia. [ 38 ] Los ácidos grasos se oxidaron más rápidamente en los animales con deficiencia. [ 38 ]

Los estudios también han demostrado que la ingesta de una dieta rica en grasas aumenta la expresión génica de la dinorfina en el hipotálamo. [ 39 ] Por lo tanto, la dinorfina puede causar sobrealimentación cuando se dispone de una dieta rica en grasas. [ 39 ] [ 40 ] Morley y Levine fueron los primeros en describir el papel de los péptidos opioides en la alimentación relacionada con el estrés. En su estudio, se les pellizcó la cola a ratones (lo que les causó estrés), lo que indujo la ingesta de alimentos. La ingesta relacionada con el estrés se redujo mediante la inyección de naloxona, un antagonista de los péptidos opioides. [ 40 ]

Mandenoff et al. [ 34 ] propusieron que, si bien los opioides endógenos no son necesarios para mantener el peso corporal y el gasto energético en circunstancias predecibles, se activan en situaciones de estrés. Descubrieron que los opioides endógenos, como la dinorfina, estimulan el apetito y disminuyen el gasto energético. En conjunto, los estudios anteriores sugieren un importante mecanismo evolutivo mediante el cual un organismo ingiere más alimentos, almacena más nutrientes y gasta menos energía en momentos de estrés.

Regulación de la temperatura

Además de su función en el control del peso, se ha descubierto que las dinorfinas regulan la temperatura corporal. Los péptidos opioides se investigaron por primera vez en la hipertermia , donde se encontró que los agonistas del receptor μ-opioide (MOR) estimulan esta respuesta cuando se inyectan en la región gris periacueductal (PAG) del cerebro. [ 3 ] Xin et al. [ 41 ] demostraron que la administración de dinorfina A 1-17 (un agonista KOR ) a través de microdiálisis en la región PAG indujo hipotermia en ratas. Los autores encontraron que la gravedad de la hipotermia era proporcional a la dosis de dinorfina A 1-17 administrada. La hipotermia pudo prevenirse administrando el antagonista KOR nor-BNI a la rata. [ 41 ] Xin et al. [ 41 ] plantearon la hipótesis de que mientras los agonistas MOR median la hipertermia, los agonistas KOR, como la dinorfina, median la hipotermia.

Sharma y Alm [ 42 ] encontraron que someter ratas a calor (38˚C) provocó una regulación positiva de las dinorfinas en la corteza cerebral , el hipocampo , el cerebelo y el tronco encefálico . Además, los autores encontraron que la administración de inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) redujo los niveles de dinorfina A 1-17 en el cerebro y atenuó los síntomas relacionados con el estrés por calor. Sharma y Alm [ 42 ] concluyeron que la hipertermia aumenta los niveles de dinorfina, lo que puede causar daño y promover la reacción de estrés por calor. Además, plantearon la hipótesis de que el óxido nítrico era parte de este mecanismo. Ansonoff et al. [ 43 ] encontraron que los efectos hipotérmicos están mediados a través de K1 (receptor κ-opioide 1), pero no de K2. Los autores aplicaron un agonista de KOR a ratones knockout de K1, lo que eliminó la respuesta hipotérmica. Por lo tanto, K2 no parece tener un papel en el mecanismo hipotérmico.

Importancia clínica

Los derivados de la dinorfina generalmente se consideran de poca utilidad clínica debido a su muy corta duración de acción. [ 44 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Day R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I (enero de 1998). "Procesamiento de la prodinorfina por la proproteína convertasa 2. Escisión en residuos básicos individuales y procesamiento mejorado en presencia de actividad carboxipeptidasa" . Journal of Biological Chemistry . 273 (2): 829– 836. doi : 10.1074/jbc.273.2.829 . PMID 9422738 . 
  2. ↑ Yakovleva T, Bazov I, Cebers G, Marinova Z, Hara Y, Ahmed A, Vlaskovska M, Johansson B, Hochgeschwender U, Singh IN, Bruce-Keller AJ, Hurd YL, Kaneko T, Terenius L, Ekström TJ, Hauser KF, Pickel VM, Bakalkin G (octubre de 2006). "Almacenamiento y procesamiento de prodinorfina en terminales axónicas y dendritas" . The FASEB Journal . 20 (12): 2124– 2126. doi : 10.1096/fj.06-6174fje . PMID 16966485. S2CID 2219587 .  
  3. 1 2 3 Nyberg F, Hallberg M (13 de agosto de 2007). "Neuropéptidos en la hipertermia". Neurobiología de la hipertermia . Avances en la investigación cerebral. Vol. 162. Elsevier. págs. 277–293 . doi : 10.1016/S0079-6123(06)62014-1 . ISBN   978-0-444-51926-9. PMID 17645924 . 
  4. ^ Marinova Z, Vukojevic V, Surcheva S, Yakovleva T, Cebers G, Pasikova N, Usynin I, Hugonin L, Fang W, Hallberg M, Hirschberg D, Bergman T, Langel U, Hauser KF, Pramanik A, Aldrich JV, Gräslund A, Terenius L, Bakalkin G (julio de 2005). "Translocación de neuropéptidos dinorfina a través de la membrana plasmática. Un supuesto mecanismo de transmisión de señales" . J. Biol. química . 280 (28): 26360– 26370. doi : 10.1074/jbc.M412494200 . PMID 15894804 . 
  5. ↑ Goldstein A, Ghazarossian VE (octubre de 1980). "Dinorfina inmunorreactiva en la hipófisis y el cerebro" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 77 ( 10): 6207– 6710. Bibcode : 1980PNAS...77.6207G . doi : 10.1073/pnas.77.10.6207 . PMC 350244. PMID 6108564 .  
  6. 1 2 Drake CT, Chavkin C, Milner TA (24 de octubre de 2007). "Sistemas opioides en el giro dentado". El giro dentado: una guía completa sobre su estructura, función e implicaciones clínicas . Progress in Brain Research. Vol. 163. Elsevier. págs. 245–263 . doi : 10.1016/S0079-6123(07)63015-5 . ISBN   978-0-444-53015-8. PMID 17765723 . 
  7. 1 2 3 Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, Hood L (diciembre de 1979). "Dynorphin-(1-13), un péptido opioide extraordinariamente potente" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 76 (12): 6666– 6670. Bibcode : 1979PNAS...76.6666G . doi : 10.1073 / pnas.76.12.6666 . PMC 411929. PMID 230519 .  
  8. ^ Lai J , Luo MC , Chen Q , Ma S, Gardell LR, Ossipov MH, Porreca F (diciembre de 2006) . "La dinorfina A activa los receptores de bradicinina para mantener el dolor neuropático". Neurociencia de la Naturaleza . 9 (12): 1534–1540 . doi : 10.1038/nn1804 . PMID 17115041 . S2CID 1867322 .  
  9. ↑ Merg F, Filliol D, Usynin I, Bazov I, Bark N, Hurd YL, Yakovleva T, Kieffer BL, Bakalkin G (abril de 2006). "Big dynorphin as a putative endogenous ligand for the kappa-opioid receptor" . Journal of Neurochemistry . 97 (1): 292– 301. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03732.x . PMID 16515546. S2CID 41599853 .  
  10. ↑ BONDY CA, GAINER H, RUSSELL JT (abril de 1988). "La dinorfina A inhibe y la naloxona aumenta la liberación de oxitocina estimulada eléctricamente, pero no la de vasopresina, desde las terminaciones del lóbulo neural". Endocrinology . 122 (4): 1321– 1327. doi : 10.1210/endo-122-4-1321 . PMID 2894296 . 
  11. ↑ Falke N (mayo de 1988). "La dinorfina (1-8) inhibe la liberación estimulada de oxitocina, pero no de vasopresina, de terminaciones neurosecretoras aisladas de la neurohipófisis de la rata". Neuropeptides . 11 (4): 163– 167. doi : 10.1016/0143-4179(88)90070-4 . PMID 2901684 . 
  12. 1 2 3 4 Han JS, Xie CW (febrero de 1984). "Dynorphin: potent analgesic effect in spinal cord of the rat". Scientia Sinica. Series B, Chemical, Biological, Agricultural, Medical & Earth Sciences . 27 (2): 169– 77. PMID 6147015 . 
  13. ↑ Ren MF, Lu CH, Han JS (1985). "La dinorfina-A-(1-13) antagoniza la analgesia por morfina en el cerebro y potencia la analgesia por morfina en la médula espinal". Peptides . 6 (6): 1015– 20. doi : 10.1016/0196-9781(85)90423-1 . PMID 2871545 . S2CID 36515131 .  
  14. ^ Svensson CI, Hua XY, Powell HC, Lai J, Porreca F, Yaksh TL (octubre de 2005). "La liberación de prostaglandina E2 provocada por la dinorfina intratecal depende de la proteína quinasa espinal activada por mitógeno p38". Neuropéptidos . 39 (5): 485– 94. doi : 10.1016/j.npep.2005.08.002 . PMID 16176831 . S2CID 27248843 .  
  15. ↑ Svensson CI, Hua XY, Protter AA, Powell HC, Yaksh TL (junio de 2003). "La MAP quinasa p38 espinal es necesaria para la liberación espinal de PGE(2) inducida por NMDA y la hiperalgesia térmica". NeuroReport . 14 ( 8): 1153–7 . doi : 10.1097/00001756-200306110-00010 . PMID 12821799. S2CID 29569020 .  
  16. ↑ Xu M, Petraschka M, McLaughlin JP, Westenbroek RE, Caron MG, Lefkowitz RJ, Czyzyk TA, Pintar JE, Terman GW, Chavkin C (mayo de 2004). "El dolor neuropático activa el sistema opioide κ endógeno en la médula espinal del ratón e induce tolerancia al receptor opioide" . J. Neurosci . 24 (19): 4576–84 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5552-03.2004 . PMC 2376823. PMID 15140929 .  
  17. ↑ Xu M, Bruchas MR, Ippolito DL, Gendron L, Chavkin C (marzo de 2007). "La proliferación de astrocitos de la médula espinal inducida por la ligadura del nervio ciático está mediada por la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 mediada por opioides κ" . J. Neurosci . 27 (10): 2570–81 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3728-06.2007 . PMC 2104780. PMID 17344394 .  
  18. ↑ Nestler EJ, Aghajanian GK (octubre de 1997). "Bases moleculares y celulares de la adicción". Science . 278 (5335): 58– 63. doi : 10.1126/science.278.5335.58 . PMID 9311927. S2CID 7875007 .  
  19. ↑ Sivam SP (septiembre de 1989). "La cocaína aumenta selectivamente los niveles de dinorfina estriatonigral mediante un mecanismo dopaminérgico". J. Pharmacol. Exp. Ther . 250 (3): 818–24 . PMID 2476548 . 
  20. 1 2 3 4 5 6 7 Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ (diciembre de 1998). "Regulación de la recompensa de la cocaína por CREB" . Science . 282 (5397): 2272– 5. Bibcode : 1998Sci...282.2272C . doi : 10.1126/science.282.5397.2272 . PMID 9856954 . 
  21. ↑ Krebs MO, Gauchy C, Desban M, Glowinski J, Kemel ML (abril de 1994). "Función de la dinorfina y el GABA en la regulación inhibitoria de la liberación de dopamina inducida por NMDA en áreas enriquecidas con estriosomas y matriz del estriado de la rata" . J. Neurosci . 14 (4): 2435–43 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.14-04-02435.1994 . PMC 6577130. PMID 7908960 .  
  22. ↑ You ZB, Herrera-Marschitz M, Terenius L (septiembre de 1999). "Modulación de la liberación de neurotransmisores en los ganglios basales del cerebro de la rata por péptidos de dinorfina". J. Pharmacol. Exp. Ther . 290 (3): 1307–15 . PMID 10454508 . 
  23. 1 2 Clavin W (14 de abril de 2002). "Dynorphin : el antídoto natural contra la cocaína (¿y el placer?)" . Archivado del original el 18 de mayo de 2026. Recuperado el 10 de julio de 2009 . 
  24. 1 2 3 Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C (enero de 2008). "El componente disfórico del estrés está codificado por la activación del sistema κ-opioide de la dinorfina" . J. Neurosci . 28 (2): 407–14 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008 . PMC 2612708. PMID 18184783 .  
  25. ↑ Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB (junio de 2005). "La experiencia con cocaína establece el control del glutamato y la dopamina del mesencéfalo por el factor liberador de corticotropina: un papel en la recaída inducida por estrés en la búsqueda de drogas" . J. Neurosci . 25 (22): 5389–96 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0955-05.2005 . PMC 6725007. PMID 15930388 .  
  26. ↑ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (noviembre de 2005). "Efectos diferenciales del nuevo antagonista del receptor opioide kappa, JDTic, sobre la reinstauración de la búsqueda de cocaína inducida por estrés por descarga eléctrica en las patas frente a estímulos de cocaína y sus efectos antidepresivos en ratas". Psicofarmacología . 183 ( 1): 118– 26. doi : 10.1007/s00213-005-0167-4 . PMID 16184376. S2CID 31140425 .  
  27. ↑ Redila VA, Chavkin C (septiembre de 2008). "La reinstauración de la búsqueda de cocaína inducida por el estrés está mediada por el sistema opioide kappa" . Psicofarmacología . 200 ( 1): 59– 70. doi : 10.1007/s00213-008-1122-y . PMC 2680147. PMID 18575850 .  
  28. 1 2 Bruchas MR, Land BB, Aita M, Xu M, Barot SK, Li S, Chavkin C (octubre de 2007). "La activación de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 inducida por estrés media la disforia dependiente de κ-opioides" . J. Neurosci . 27 (43): 11614–23 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007 . PMC 2481272. PMID 17959804 .  
  29. 1 2 3 4 Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS (diciembre de 2002). "La inhibición de la proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc o la dinorfina en el núcleo accumbens produce un efecto similar al de un antidepresivo" . J. Neurosci . 22 (24): 10883–90 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-24-10883.2002 . PMC 6758459. PMID 12486182 .  
  30. 1 2 3 4 5 Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS (septiembre de 2004). " El estrés aumenta la inmunorreactividad de la dinorfina en las regiones límbicas del cerebro y el antagonismo de la dinorfina produce efectos similares a los antidepresivos" . J. Neurochem . 90 (5): 1258– 68. doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02589.x . PMID 15312181. S2CID 24121205 .  
  31. 1 2 3 4 5 Przewłocki R, Lasón W, Konecka AM, Gramsch C, Herz A, Reid LD (enero de 1983). "El péptido opioide dinorfina, ritmos circadianos y inanición". Science . 219 (4580): 71– 3. Bibcode : 1983Sci...219...71P . doi : 10.1126/science.6129699 . PMID 6129699 . 
  32. ↑ Lambert PD, Wilding JP, al-Dokhayel AA, Bohuon C, Comoy E, Gilbey SG, Bloom SR (julio de 1993). "Un papel para el neuropéptido Y, la dinorfina y la noradrenalina en el control central de la ingesta de alimentos después de la privación de alimentos". Endocrinology . 133 (1): 29– 32. doi : 10.1210/endo.133.1.8100519 . PMID 8100519 . 
  33. ↑ Morley LE (1995). "El papel de los péptidos en la regulación del apetito en diferentes especies" . American Zoologist . 35 (6): 437– 445. doi : 10.1093/icb/35.6.437 .
  34. 1 2 Mandenoff A, Fumeron F, Apfelbaum M, Margules DL (marzo de 1982). "Opiáceos endógenos y balance energético". Science . 215 (4539): 1536– 8. Bibcode : 1982Sci...215.1536M . doi : 10.1126/science.7063865 . PMID 7063865 . 
  35. ^ Inui A, Okita M, Nakajima M, Inoue T, Sakatani N, Oya M, Morioka H, ​​Okimura Y, Chihara K, Baba S (septiembre de 1991). "Regulación de neuropéptidos de la alimentación en perros". Soy. J. Physiol . 261 (3 puntos 2): R588–94. doi : 10.1152/ajpregu.1991.261.3.R588 . PMID 1716066 . 
  36. ↑ Nizielski SE, Levine AS, Morley JE, Hall KA, Gosnell BA (1986). "Variación estacional en la modulación opioide de la alimentación en la ardilla terrestre de trece líneas". Physiol . Behav . 37 (1): 5– 9. doi : 10.1016/0031-9384(86)90375-6 . PMID 2874573. S2CID 46167333 .  
  37. ↑ Berman Y, Devi L, Carr KD (noviembre de 1994). "Efectos de la restricción alimentaria crónica sobre los péptidos derivados de la prodinorfina en regiones cerebrales de ratas". Brain Res . 664 ( 1–2 ): 49–53 . doi : 10.1016/0006-8993(94)91952-6 . PMID 7895045. S2CID 8071343 .  
  38. 1 2 Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H (julio de 2007). "La eliminación de la dinorfina reduce la masa grasa y aumenta la pérdida de peso durante el ayuno en ratones" . Mol. Endocrinol . 21 (7): 1722– 35. doi : 10.1210/me.2006-0367 . hdl : 2123/16193 . PMID 17456788 . 
  39. 1 2 Leibowitz SF (agosto de 2007). " Consumo excesivo de grasas dietéticas y alcohol: mecanismos que involucran lípidos y péptidos hipotalámicos" . Physiol. Behav . 91 (5): 513– 21. doi : 10.1016/j.physbeh.2007.03.018 . PMC 2077813. PMID 17481672 .  
  40. 1 2 Morley JE, Levine AS (septiembre de 1980). "La ingesta de alimentos inducida por el estrés está mediada por opiáceos endógenos". Science . 209 (4462): 1259– 61. Bibcode : 1980Sci...209.1259M . doi : 10.1126/science.6250222 . PMID 6250222 . 
  41. 1 2 3 Xin L, Geller EB, Adler MW (abril de 1997). "Temperatura corporal y efectos analgésicos de agonistas selectivos de los receptores opioides mu y kappa microdializados en el cerebro de ratas". J. Pharmacol. Exp. Ther . 281 (1): 499– 507. PMID 9103537 . 
  42. 1 2 Sharma HS, Alm P (2002). "Los inhibidores de la óxido nítrico sintasa influyen en la inmunorreactividad de la dinorfina A (1–17) en el cerebro de la rata tras la hipertermia". Amino Acids . 23 ( 1– 3): 247– 59. doi : 10.1007/s00726-001-0136-0 . PMID 12373545 . S2CID 23780396 .  
  43. ↑ Ansonoff MA, Zhang J, Czyzyk T, Rothman RB, Stewart J, Xu H, Zjwiony J, Siebert DJ, Yang F, Roth BL , Pintar JE (agosto de 2006). "Los efectos antinociceptivos e hipotérmicos de la salvinorina A se anulan en una nueva cepa de ratones knockout del receptor kappa-opioide-1". J. Pharmacol. Exp. Ther . 318 (2): 641–8 . doi : 10.1124 / jpet.106.101998 . PMID 16672569. S2CID 2827243 .  
  44. ↑ Brugos B, Arya V, Hochhaus G (2004). "Derivados de dinorfina estabilizados para modular la actividad antinociceptiva en ratas tolerantes a la morfina: efecto de diferentes vías de administración" . AAPS J. 6 ( 4): 68–73 . doi : 10.1208/aapsj060436 . PMC 2751232. PMID 15760101 .