Gran dinorfina

La liberación del péptido ocurre principalmente de manera dependiente del calcio a través de la exocitosis de vesículas de núcleo denso grandes en la terminal presináptica . ^{[ 12 ]} Se ha detectado inmunorreactividad de big dinorphina en regiones como el núcleo accumbens , el núcleo caudado y el hipocampo , con niveles significativos detectados en el líquido cefalorraquídeo . La proporción de big dinorphina a dinorphina B en el tejido cerebral humano es aproximadamente 1:3. ^{[ 4 ]}

La dinorfina grande actúa como un potente agonista completo en el receptor κ-opioide humano (KOR), mostrando una eficacia relativa extremadamente alta en este objetivo. ^{[ 4 ]} En un ensayo de unión, demostró una afinidad similar a la de la dinorfina A , pero una potencia de activación de proteínas G entre 14 y 32 veces mayor que la de otros péptidos de dinorfina . ^{[ 4 ]} Por el contrario, otros estudios han sugerido potencias similares o superiores para otras dinorfinas. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

El péptido también es un agonista de otros receptores opioides . Es 70 veces más selectivo para el receptor KOR que para los receptores μ-opioides (MOR) y 200 veces más selectivo que para el receptor δ-opioide (DOR). ^{[ 4 ]}

En un bioensayo de íleon de cobaya de mayor edad que mide la función del receptor nativo , la dinorfina grande muestra una potencia reducida aproximadamente 10-20 veces en relación con la dinorfina A, posiblemente debido a las restricciones conformacionales del péptido más grande que afectan la unión al receptor en el tejido periférico. Esta discrepancia sugiere que la eficacia de la dinorfina grande en los sistemas KOR humanos puede no traducirse directamente en potencia en el tejido periférico. ^{[ 16 ]}

La big dinorphina podría, en teoría, producir algunos de los efectos farmacológicos clásicos asociados con el agonismo de KOR, como disforia , disociación y sedación , pero esto no se ha evaluado directamente. ^{[ 4 ] [ 17 ]} La señalización sesgada similar de la big dinorphina en KOR aún no se ha evaluado. ^{[ 18 ]}

La dinorfina grande es uno de los activadores del GPR139 , un receptor acoplado a proteína G (GPCR), recientemente identificado como receptor de dinorfina. En un cribado de una amplia biblioteca de neuropéptidos, mostró una de las mayores eficacias entre los péptidos derivados de la prodinorfina. ^{[ 5 ]}

A bajas concentraciones, las dinorfinas activan predominantemente los receptores opioides canónicos (KOR, MOR, DOR), mientras que a concentraciones más altas, reclutan adicionalmente el GPR139. Este receptor se acopla a la señalización mediada por la proteína G q _/11 , que es mecánicamente opuesta a la señalización inhibitoria G _i/o de los receptores opioides clásicos . Esto permite que el GPR139 funcione como un freno homeostático molecular: cuando la dinorfina alcanza altas concentraciones durante el estrés o el dolor intensos , la activación simultánea del GPR139 contrarresta la señalización excesiva de los receptores opioides a través de vías de señalización excitatorias , previniendo la sobreinhibición patológica de la actividad neuronal. ^{[ 5 ]}

Los receptores NMDA son modulados por la big dinorfina, produciendo efectos que son insensibles al bloqueo de los receptores opioides. ^{[ 6 ]} La inyección intracerebroventricular de big dinorfina produjo una mejora de la memoria en las pruebas de evitación pasiva, una mayor actividad locomotora en la prueba de campo abierto y efectos ansiolíticos que fueron bloqueados por el antagonista del receptor NMDA MK-801, pero resistentes a nor-BNI , un antagonista selectivo de KOR. ^{[ 6 ]}

Por el contrario, la dinorfina A y la dinorfina B en dosis similares produjeron analgesia (mediada por receptores opioides) pero no produjeron la mejora de la memoria dependiente de NMDA, ansiólisis o estimulación locomotora . ^{[ 6 ]}

Los mecanismos sugeridos son la interacción con el sitio de unión de poliaminas o la subunidad NR2B . ^{[ 6 ]} La base molecular de esta actividad atípica puede implicar la región C-terminal extendida , única de la dinorfina grande, que contiene múltiples residuos básicos ( arginina y lisina ). ^{[ 19 ]}

La big-dynorphina es un potente modulador endógeno del canal iónico 1a sensible al ácido (ASIC1a) y del rescate de corriente tras la desensibilización en estado estacionario. ^{[ 7 ] [ 13 ]} En comparación, la dinorfina A presenta una potencia aproximadamente 1000 veces menor que la big-dynorphina en este objetivo. ^{[ 7 ]}

El péptido potencia la corriente ASIC1a a través de un mecanismo independiente de la señalización de los receptores de opioides y bradicinina . ^{[ 7 ]} La potencia se correlaciona con las características de la big dinorphina, en particular su alta carga positiva neta (9+) y la abundancia de residuos de arginina (6 en total), con los residuos Arg6 y Arg7. La big dinorphina rescata las corrientes activadas por protones y promueve la muerte celular neuronal inducida por acidosis en neuronas corticales cultivadas , lo que la implica en condiciones patológicas que involucran acidificación celular y excitotoxicidad . ^{[ 20 ]}

Al igual que otros péptidos de dinorfina , la big dinorfina puede producir efectos analgésicos mediante la activación del receptor κ-opioide (KOR) en los sitios nociceptivos espinales . ^{[ 17 ]} Sin embargo, a nivel supraespinal , mediante mecanismos no opioides que implican la modulación del receptor NMDA y la activación de ASIC1a , la big dinorfina puede producir efectos pronociceptivos , aumentando la sensibilidad al dolor tanto en estados de dolor agudo como crónico . ^{[ 8 ]}

Se ha demostrado que la big dinorphina mejora el aprendizaje en modelos de roedores mediante la modulación del receptor NMDA. ^{[ 6 ]} Esto contrasta con los efectos amnésicos típicamente asociados con los agonistas de los receptores opioides y otras dinorfinas . El mecanismo podría implicar la modulación de la subunidad NR2B , un modulador de la plasticidad sináptica cortical y la potenciación a largo plazo (LTP). ^{[ 6 ]}

La big dinorfina se encuentra regulada al alza en lesiones de la médula espinal y estados de dolor crónico , donde la producción excesiva de big dinorfina a través de mecanismos de receptores opioides y no opioides contribuye a la muerte neuronal , la neuroinflamación y la cronificación del dolor. ^{[ 7 ]}

Por el contrario, la big dinorfina exhibe propiedades neuroprotectoras contra la acumulación de amiloide-β (Aβ) en la enfermedad de Alzheimer . Reduce la hidrofobicidad y ralentiza la cinética de agregación de Aβ ₄₀ , la especie amiloide más abundante, lo que resulta en una reducción de aproximadamente 2 veces en la agregación amiloide en comparación con Aβ solo. ^{[ 21 ]} En cultivos de células de neuroblastoma humano , la big dinorfina preincubada con Aβ ₄₀ aumentó significativamente la viabilidad celular en comparación con Aβ ₄₀ solo. ^{[ 21 ]} El mecanismo neuroprotector implica que los residuos de aminoácidos catiónicos de la big dinorfina estabilizan las regiones cargadas negativamente de Aβ, previniendo la transición de lámina β y manteniendo Aβ en una conformación α-helicoidal . ^{[ 21 ]} Estos hallazgos sugieren un potencial terapéutico para los péptidos derivados de la big dinorfina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.