Eritropoyetina

La eritropoyetina ( / ɪ ˌ r ɪ θ r oʊ ˈ p ɔɪ . ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ˈ ɛ t ɪ n , - ˈ iː t ɪ n / ; ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} EPO ), también conocida como eritropoetina , hematopoyetina o hematopoyetina , es una citocina glicoproteica secretada principalmente por los riñones en respuesta a la hipoxia celular ; estimula la producción de glóbulos rojos ( eritropoyesis ) en la médula ósea . Constantemente se secretan niveles bajos de EPO (alrededor de 10 mU /mL) en cantidades suficientes para compensar el recambio normal de glóbulos rojos. Las causas comunes de hipoxia celular que dan lugar a niveles elevados de EPO (hasta 10 000 mU/ml) incluyen cualquier tipo de anemia e hipoxemia debida a enfermedad pulmonar crónica.   

La eritropoyetina se sintetiza principalmente en la corteza renal profunda por células similares a fibroblastos intersticiales peritubulares, ubicadas principalmente en estrecha asociación con los capilares peritubulares y el túbulo contorneado proximal ; también se produce en células perisinusoidales del hígado . La producción hepática predomina en el período fetal y perinatal; la producción renal predomina en la edad adulta. Es homóloga a la trombopoyetina .

La eritropoyetina exógena , eritropoyetina humana recombinante ( rhEPO ), se produce mediante tecnología de ADN recombinante en cultivos celulares y se denomina colectivamente agente estimulante de la eritropoyesis (AEE): dos ejemplos son la epoetina alfa y la epoetina beta . Los AEE se utilizan en el tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica , la anemia en la mielodisplasia y la anemia causada por la quimioterapia contra el cáncer . Los riesgos de la terapia incluyen muerte, infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , tromboembolismo venoso y recurrencia tumoral. El riesgo aumenta cuando el tratamiento con EPO eleva los niveles de hemoglobina por encima de 11 g/dL a 12 g/dL: esto debe evitarse.  

La rhEPO se ha utilizado ilícitamente como droga para mejorar el rendimiento . ^{[ 8 ]} A menudo se puede detectar en la sangre, debido a ligeras diferencias con la proteína endógena; por ejemplo, en características de modificación postraduccional .

La EPO está altamente glicosilada (40% de su peso molecular total) y tiene una vida media en sangre de aproximadamente 5  horas. La vida media de la EPO puede variar entre las versiones endógenas y recombinantes . La glicosilación adicional u otras modificaciones de la EPO mediante tecnología recombinante han aumentado su estabilidad en sangre (lo que reduce la frecuencia de las inyecciones).

Se ha demostrado que la eritropoyetina ejerce sus efectos al unirse al receptor de eritropoyetina (EpoR). ^{[ 11 ] [ 12 ]} La EPO se une al receptor de eritropoyetina en la superficie del progenitor de glóbulos rojos y activa una cascada de señalización JAK2 . Esto inicia las vías STAT5 , PIK3 y Ras MAPK . Esto da como resultado la diferenciación, supervivencia y proliferación de la célula eritroide. ^{[ 13 ]} También se expresan SOCS1, SOCS3 y CIS, que actúan como reguladores negativos de la señal de citocinas. ^{[ 14 ]}

La alta expresión del receptor de eritropoyetina se localiza en las células progenitoras eritroides. Si bien existen informes de que los receptores de EPO se encuentran en otros tejidos, como el corazón, el músculo, el riñón y el tejido nervioso periférico/central, estos resultados se ven afectados por la inespecificidad de reactivos como los anticuerpos anti-EpoR. ^{[ 15 ]} En experimentos controlados, no se detecta un receptor de EPO funcional en esos tejidos. ^{[ 16 ]} En el torrente sanguíneo, los propios glóbulos rojos no expresan el receptor de eritropoyetina, por lo que no pueden responder a la EPO. Sin embargo, se ha informado de una dependencia indirecta de la longevidad de los glóbulos rojos en la sangre con respecto a los niveles plasmáticos de eritropoyetina, un proceso denominado neocitolisis. ^{[ 17 ]} Además, existe evidencia concluyente de que la expresión del receptor de EPO se incrementa en el daño cerebral. ^{[ 18 ]}

Los niveles de eritropoyetina en sangre son bastante bajos en ausencia de anemia, alrededor de 10  mU/mL. Sin embargo, en estrés hipóxico, la producción de EPO puede aumentar hasta 1000 veces, alcanzando 10  000  mU/mL de sangre. En adultos, la EPO es sintetizada principalmente (90%) por células similares a fibroblastos intersticiales peritubulares en la corteza renal profunda , con cantidades adicionales (10%) producidas en el hígado, ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} y los pericitos en el cerebro . ^{[ 22 ]} Se cree que la regulación depende de un mecanismo de retroalimentación que mide la oxigenación sanguínea y la disponibilidad de hierro. ^{[ 23 ]} Los factores de transcripción sintetizados constitutivamente para la EPO, conocidos como factores inducibles por hipoxia , son hidroxilados y digeridos por el proteosoma en presencia de oxígeno y hierro. Durante la normoxia, GATA2 inhibe la región promotora para la EPO. Los niveles de GATA2 disminuyen durante la hipoxia y permiten la promoción de la producción de EPO. ^{[ 24 ]}

La producción de eritropoyetina puede ser inducida por HIF-2α y también por PGC-1α . ^{[ 25 ]} La eritropoyetina también activa estos factores, lo que resulta en un bucle de retroalimentación positiva . ^{[ 25 ]}

Las eritropoyetinas disponibles para su uso como agentes terapéuticos se producen mediante tecnología de ADN recombinante en cultivos celulares e incluyen Epogen/Procrit ( epoetina alfa ) y Aranesp ( darbepoetina alfa ); se utilizan en el tratamiento de la anemia resultante de la enfermedad renal crónica , ^{[ 26 ]} la anemia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal ( enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa ) ^{[ 27 ]} y la mielodisplasia derivada del tratamiento del cáncer ( quimioterapia y radioterapia ). Los prospectos incluyen advertencias destacadas sobre el mayor riesgo de muerte, infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , tromboembolismo venoso y recurrencia tumoral, especialmente cuando se utilizan para aumentar los niveles de hemoglobina a más de 11  g/dL a 12  g/dL. ^{[ 28 ]}

En 1905, Paul Carnot propuso la idea de que una hormona regula la producción de glóbulos rojos. Tras realizar experimentos con conejos a los que se les practicó una sangría , Carnot y su estudiante de posgrado Clotilde-Camille Deflandre ^{[ 29 ]} atribuyeron el aumento de glóbulos rojos en los conejos a un factor hemotrópico llamado hematopoyetina. Eva Bonsdorff y Eeva Jalavisto denominaron a esta sustancia hematopoyética «eritropoyetina». KR Reissman y Allan J. Erslev demostraron que una sustancia determinada, que circula en la sangre, es capaz de estimular la producción de glóbulos rojos y aumentar el hematocrito . Esta sustancia fue purificada y confirmada como eritropoyetina. ^{[ 23 ] [ 30 ]}

En 1977, Goldwasser y Kung purificaron la EPO. ^{[ 31 ]} La EPO pura permitió identificar parcialmente la secuencia de aminoácidos y aislar el gen. ^{[ 23 ]} La EPO sintética se utilizó con éxito por primera vez para corregir la anemia en 1987. ^{[ 32 ]} En 1985, Lin et al. aislaron el gen de la eritropoyetina humana de una biblioteca de fagos genómicos y lo utilizaron para producir EPO. ^{[ 33 ]} En 1989, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la hormona Epogen para su uso en ciertas anemias. ^{[ 34 ] [ 35 ]}

Gregg L. Semenza y Peter J. Ratcliffe estudiaron el gen EPO y su regulación dependiente del oxígeno. Junto con William Kaelin Jr. , recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019 por su descubrimiento del factor inducible por hipoxia (HIF), que regula el gen EPO, así como otros genes, en respuesta a la hipoxia. ^{[ 36 ]}

Como sustancia dopante , la EPO está prohibida desde principios de la década de 1990, pero no se dispuso de una prueba hasta los Juegos Olímpicos de Verano de 2000. ^{[ 39 ]} Antes de que esta prueba estuviera disponible, algunos atletas fueron sancionados tras confesar haber consumido EPO, por ejemplo en el caso Festina , cuando se encontró un coche con productos dopantes para el equipo ciclista Festina.

La primera prueba antidopaje en ciclismo se utilizó en la Flecha Valona de 2001. El primer ciclista en dar positivo en esa carrera fue Bo Hamburger , aunque posteriormente fue absuelto porque su muestra B no fue concluyente. ^{[ 40 ]}

El equipo ciclista profesional US Postal Service , liderado por Lance Armstrong y Johan Bruyneel , implementó un sofisticado programa de dopaje que se prolongó durante muchos años a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000. La eritropoyetina era una sustancia común utilizada por los ciclistas. ^{[ 41 ]}

Los estudios sobre la efectividad de la EPO en el ciclismo asocian consistentemente la EPO con un aumento en la capacidad aeróbica máxima de los sujetos, pero arrojan resultados mixtos en cuanto a los efectos del fármaco en esfuerzos aeróbicos submáximos. Un estudio de 2007 mostró que el tratamiento con EPO condujo a una mejora estadísticamente significativa en las capacidades de los ciclistas para mantener un esfuerzo "submáximo" de aproximadamente el 80% de su máximo aeróbico (VO2máx) previo al tratamiento. ^{[ 42 ]} El estudio encontró que los sujetos tratados con EPO vieron valores de VO2máx aumentados, y la cantidad de tiempo que podían mantener su esfuerzo submáximo inicial también aumentó. Sin embargo, los resultados sugirieron que si la potencia del esfuerzo submáximo se escalaba al 80% del nuevo VO2máx de un sujeto, posterior al tratamiento con EPO, los sujetos verían en realidad una disminución en cuánto tiempo podían mantener su nuevo esfuerzo actualizado del 80%. Un estudio de 2017 mostró que en el esfuerzo submáximo, los efectos de la EPO no eran distinguibles de un placebo. ^{[ 43 ]} Sin embargo, el estudio de 2017 aún mostró que, en el esfuerzo máximo, el grupo tratado con EPO tuvo un mejor desempeño que el grupo placebo.

En marzo de 2019, el artista marcial mixto estadounidense y excampeón de peso gallo de la UFC , T.J. Dillashaw, dio positivo por EPO en una prueba antidopaje administrada por la USADA , y fue despojado del título de peso gallo de la UFC y suspendido por dos años. ^{[ 44 ]} En septiembre de 2023, la dos veces campeona de Grand Slam de tenis, Simona Halep, recibió una suspensión de 4 años por parte de la Agencia Internacional de Integridad del Tenis por dos infracciones separadas, una relacionada con el nivel de EPO en una muestra de sangre tomada en agosto de 2022; Halep mantuvo su inocencia e indicó que apelaría la prohibición. Posteriormente, Halep fue autorizada a regresar tras una apelación exitosa, debido a que se encontró que un suplemento contaminado probablemente contribuyó a los resultados positivos de las pruebas. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

• Eritropoyetina . Portal de información farmacológica . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 7 de abril de 2020.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01588 (Eritropoyetina) en el PDBe-KB .