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Degradación de proteínas asociada al retículo endoplasmático

La degradación de proteínas asociada al retículo endoplasmático es una de las diversas vías de degradación de proteínas en el RE. La degradación de proteínas asociada al retícul...

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La degradación de proteínas asociada al retículo endoplasmático es una de las diversas vías de degradación de proteínas en el RE.

La degradación de proteínas asociada al retículo endoplasmático ( ERAD , por sus siglas en inglés) designa una vía celular que dirige las proteínas mal plegadas del retículo endoplasmático hacia la ubiquitinación y la posterior degradación por un complejo degradador de proteínas, llamado proteasoma .

Mecanismo

El proceso ERAD se puede dividir en tres pasos:

Reconocimiento de proteínas mal plegadas o mutadas en el retículo endoplasmático.

El reconocimiento de proteínas mal plegadas o mutadas depende de la detección de subestructuras dentro de las proteínas, como regiones hidrofóbicas expuestas, residuos de cisteína no apareados y glicanos inmaduros .

En las células de mamíferos , por ejemplo, existe un mecanismo denominado procesamiento de glicanos. En este mecanismo, las chaperonas de tipo lectina calnexina / calreticulina (CNX/CRT) permiten que las glicoproteínas inmaduras alcancen su conformación nativa. Esto se logra mediante la reglucosilación de estas glicoproteínas por una enzima denominada UDP - glucosa - glicoproteína glucosiltransferasa, también conocida como UGGT . Sin embargo, las proteínas con plegamiento incorrecto terminal deben ser extraídas de CNX/CRT. Este proceso lo llevan a cabo miembros de la familia EDEM (proteína similar a la α-manosidasa potenciadora de la degradación del RE) (EDEM1-3) y la mannosidasa I del RE. Esta mannosidasa elimina un residuo de manosa de la glicoproteína, que posteriormente es reconocido por EDEM. Finalmente, EDEM dirige las glicoproteínas con plegamiento incorrecto hacia la degradación, facilitando la unión de las lectinas ERAD OS9 y XTP3-B. [ 1 ]

Retrotranslocación al citosol

Debido a que el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) se encuentra en el citosol, las proteínas mal plegadas terminales deben transportarse desde el retículo endoplasmático de vuelta al citoplasma. La mayoría de las evidencias sugieren que la ubiquitina-proteína ligasa E3 Hrd1 puede funcionar como un retrotranslocón o dislocón para transportar sustratos al citosol. Hrd1 no es necesaria para todos los eventos ERAD, por lo que es probable que otras proteínas contribuyan a este proceso. Por ejemplo, los sustratos glicosilados son reconocidos por la lectina E3 Fbs2. [ 2 ] Además, esta translocación requiere una fuerza impulsora que determine la dirección del transporte. Dado que la poliubiquitinación es esencial para la exportación de sustratos , se cree ampliamente que esta fuerza impulsora la proporcionan los factores de unión a ubiquitina. Uno de estos factores de unión a ubiquitina es el complejo Cdc48p-Npl4p-Ufd1p en levaduras. Los seres humanos poseen un homólogo de Cdc48p conocido como proteína que contiene valosina (VCP/p97), con la misma función que Cdc48p. VCP/p97 transporta sustratos desde el retículo endoplasmático al citoplasma mediante su actividad ATPasa.

Degradación dependiente de ubiquitina por el proteasoma

La ubiquitinación de proteínas con plegamiento incorrecto terminal se produce mediante una cascada de reacciones enzimáticas . La primera de estas reacciones tiene lugar cuando la enzima activadora de ubiquitina E1 hidroliza ATP y forma un enlace tioéster de alta energía entre un residuo de cisteína en su sitio activo y el extremo C-terminal de la ubiquitina. La ubiquitina activada resultante se transfiere a la enzima E2, que es una enzima conjugadora de ubiquitina . Otro grupo de enzimas, más específicamente las ubiquitina ligasas de proteínas llamadas E3, se unen a la proteína con plegamiento incorrecto. A continuación, alinean la proteína y la E2, facilitando así la unión de la ubiquitina a los residuos de lisina de la proteína con plegamiento incorrecto. Tras la adición sucesiva de moléculas de ubiquitina a los residuos de lisina de la ubiquitina previamente unida, se forma una cadena de poliubiquitina. Se produce una proteína poliubiquitinada que es reconocida por subunidades específicas en los complejos de taponamiento 19S del proteasoma 26S. Posteriormente, la cadena polipeptídica se introduce en la cámara central de la región central 20S, que contiene los sitios proteolíticamente activos. La ubiquitina se escinde antes de la digestión terminal por enzimas desubiquitinantes. Este tercer paso está estrechamente relacionado con el segundo, ya que la ubiquitinación tiene lugar durante la translocación. Sin embargo, la degradación proteasómica se produce en el citoplasma.

Maquinaria de ubiquitinación ERAD

Las ubiquitina ligasas Hrd1 y Doa10, ancladas a la membrana del RE y que contienen un dominio RING, son los principales mediadores de la ubiquitinación del sustrato durante la degradación de proteínas asociada al RE (ERAD). La proteína de membrana Ubc6, anclada a la cola, así como Ubc1 y la proteína Ubc7, unida a la membrana y dependiente de Cue1, son las enzimas conjugadoras de ubiquitina implicadas en la ERAD.

Puntos de control

Dado que la variedad de sustratos de ERAD es enorme, se han propuesto diversas variantes del mecanismo ERAD. De hecho, se confirmó que las proteínas solubles , de membrana y transmembrana son reconocidas por mecanismos diferentes. Esto condujo a la identificación de tres vías distintas que constituyen, en realidad, tres puntos de control.

  • El primer punto de control se denomina ERAD-C y supervisa el estado de plegamiento de los dominios citosólicos de las proteínas de membrana. Si se detectan defectos en los dominios citosólicos, este punto de control eliminará la proteína mal plegada.
  • Cuando se comprueba que los dominios citosólicos están correctamente plegados, la proteína de membrana pasa a un segundo punto de control donde se monitorizan los dominios luminales . Este segundo punto de control se denomina vía ERAD-L. No solo las proteínas de membrana que sobreviven al primer punto de control se controlan en cuanto a sus dominios luminales, sino que también las proteínas solubles se inspeccionan mediante esta vía, ya que son completamente luminales y, por lo tanto, evitan el primer punto de control. Si se detecta una lesión en los dominios luminales, la proteína implicada se procesa para su degradación por ERAD mediante un conjunto de factores que incluye la maquinaria de tráfico vesicular que transporta las proteínas mal plegadas desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi .
  • También se ha descrito un tercer punto de control que se basa en la inspección de los dominios transmembrana de las proteínas. Se denomina vía ERAD-M, pero no está del todo claro en qué orden debe ubicarse con respecto a las dos vías descritas anteriormente.

Enfermedades asociadas con el mal funcionamiento de ERAD

Dado que ERAD es un elemento central de la vía secretora, los trastornos en su actividad pueden causar una variedad de enfermedades humanas. Estos trastornos se pueden clasificar en dos grupos.

El primer grupo se debe a mutaciones en componentes del ERAD, que posteriormente pierden su función. Al perderla, estos componentes ya no pueden estabilizar las proteínas aberrantes, lo que provoca su acumulación y daño celular. Un ejemplo de enfermedad causada por este primer grupo es la enfermedad de Parkinson , provocada por una mutación en el gen parkin . Parkin es una proteína que actúa en complejo con CHIP como ubiquitina ligasa, evitando la acumulación y agregación de proteínas mal plegadas.

[Existen numerosas teorías sobre las causas de la enfermedad de Parkinson, además de la que se presenta aquí. Muchas de ellas se pueden encontrar en la sección de Wikipedia dedicada a las causas de la enfermedad de Parkinson .]

A diferencia de este primer grupo de trastornos, el segundo grupo se debe a la degradación prematura de proteínas secretoras o de membrana. De esta forma, estas proteínas no pueden ser desplegadas a compartimentos distales, como ocurre en la fibrosis quística .

ERAD y VIH

Como se describió anteriormente, la adición de cadenas de poliubiquitina a los sustratos de ERAD es crucial para su exportación. El VIH utiliza un mecanismo eficiente para dislocar una proteína huésped de membrana única, CD4 , del RE y someterla a ERAD. La proteína Vpu del VIH-1 es una proteína en la membrana del RE y dirige la CD4 recién sintetizada en el retículo endoplasmático para su degradación por proteasomas citosólicos. [ 3 ] Vpu solo utiliza una parte del proceso ERAD para degradar CD4. CD4 es normalmente una proteína estable y no es probable que sea un objetivo de ERAD. Sin embargo, el VIH produce la proteína de membrana Vpu que se une a CD4. La proteína Vpu retiene principalmente la CD4 en el RE mediante la ubiquitinación dependiente de SCFβ-TrCP de la cola citosólica de CD4 y las interacciones del dominio transmembrana (TMD). [ 3 ] La glicina 415 de CD4 contribuye a las interacciones CD4-Vpu; varios mecanismos mediados por TMD por parte de Vpu del VIH-1 son necesarios para regular negativamente CD4 y, por lo tanto, promover la patogénesis viral. El CD4 retenido en el RE será un objetivo para una vía ERAD variante en lugar de aparecer predominantemente en la membrana plasmática sin la presencia de Vpu a través de la vía RESET. Vpu media la retención de CD4 en el RE y la adición de degradación. Cuando Vpu está fosforilado , imita sustratos para el complejo E3 SCF βTrCP . En células infectadas con VIH, SCF βTrCP interactúa con Vpu y ubiquitina CD4, que posteriormente es degradado por el proteasoma. El propio Vpu escapa de la degradación.

Preguntas

Las principales incógnitas relacionadas con ERAD son:

  • ¿Cómo se reconocen de forma más específica las proteínas mal plegadas?
  • ¿Cómo se diferencian los sustratos ERAD/sustratos luminales y sustratos de membrana para la retrotranslocación?
  • ¿Se conserva la retrotranslocación en el sistema que va desde la levadura hasta el ser humano?
  • ¿Cuál es el canal para la retrotranslocación de las proteínas luminales del RE?
  • ¿Qué ligasa E3 marca finalmente las proteínas para su degradación por el proteasoma?

Véase también

Referencias

  1. ↑ Groisman B, Shenkman M, Ron E, Lederkremer GZ (enero de 2011). "El recorte de manosa es necesario para la entrega de una glicoproteína de EDEM1 a XTP3-B y a las etapas tardías de degradación asociadas al retículo endoplasmático" . The Journal of Biological Chemistry . 286 (2): 1292– 300. doi : 10.1074/jbc.M110.154849 . PMC 3020737. PMID 21062743 .  
  2. ↑ Groisman B, Avezov E, Lederkremer GZ (septiembre de 2006). "Las ubiquitina ligasas E3 HRD1 y SCFFbs2 reconocen la porción proteica y las cadenas de azúcar, respectivamente, de un sustrato de degradación asociado al RE". Israel Journal of Chemistry . 46 (2): 189– 96. doi : 10.1560/2QPD-9WP9-NCYK-58X3 .
  3. 1 2 Magadán JG, Pérez-Victoria FJ, Sougrat R, Ye Y, Strebel K, Bonifacino JS (abril de 2010). "Mecanismo multicapa de regulación negativa de CD4 por Vpu del VIH-1 que involucra pasos distintos de retención en el RE y ERAD dirigidos" . PLOS Pathogens . 6 (4) e1000869. doi : 10.1371/journal.ppat.1000869 . PMC 2861688. PMID 20442859 .  

Lecturas adicionales

  • Magadán JG, Bonifacino JS (enero de 2012). "Determinantes del dominio transmembrana de la regulación negativa de CD4 por Vpu del VIH-1" . Journal of Virology . 86 (2): 757–72 . doi : 10.1128/JVI.05933-11 . PMC 3255848. PMID 22090097 .  
  • Meusser B, Hirsch C, Jarosch E, Sommer T (agosto de 2005). "ERAD: el largo camino hacia la destrucción". Nature Cell Biology . 7 (8): 766– 72. doi : 10.1038/ncb0805-766 . PMID 16056268. S2CID 6449806 .  
  • Ding WX, Yin XM (febrero de 2008). "Clasificación, reconocimiento y activación de las vías de degradación de proteínas mal plegadas a través de la macroautofagia y el proteasoma" . Autophagy . 4 (2): 141– 50. doi : 10.4161/auto.5190 . PMID 17986870 . 
  • Vashist S, Ng DT (abril de 2004). "Las proteínas mal plegadas se clasifican mediante un mecanismo de control secuencial de puntos de control del control de calidad del RE" . The Journal of Cell Biology . 165 (1): 41– 52. doi : 10.1083/jcb.200309132 . PMC 2172089. PMID 15078901 .  
  • Ruddock LW, Molinari M (noviembre de 2006). "Procesamiento de N-glicanos en el control de calidad del RE" . Journal of Cell Science . 119 (Pt 21): 4373–80 . doi : 10.1242/jcs.03225 . PMID 17074831 . 
  • Vembar SS, Brodsky JL (diciembre de 2008). "Un paso a la vez: degradación asociada al retículo endoplasmático" . Nature Reviews. Biología Celular Molecular . 9 (12): 944– 57. doi : 10.1038/nrm2546 . PMC 2654601. PMID 19002207 .  
  • Benyair R, Ron E, Lederkremer GZ (diciembre de 2011). «Control de calidad, retención y degradación de proteínas en el retículo endoplasmático». International Review of Cell and Molecular Biology . 292 : 197–280 . doi : 10.1016/B978-0-12-386033-0.00005-0 . ISBN 978-0-12-386033-0. PMID 22078962 .