Enzima activadora de ubiquitina

Las enzimas activadoras de ubiquitina , también conocidas como enzimas E1 , catalizan el primer paso de la reacción de ubiquitinación , que (entre otras cosas) puede dirigir una proteína hacia la degradación a través del proteasoma . Este enlace covalente de ubiquitina o proteínas similares a la ubiquitina a proteínas específicas es un mecanismo fundamental para regular la función proteica en organismos eucariotas . ^{[ 2 ]} Muchos procesos, como la división celular , las respuestas inmunitarias y el desarrollo embrionario, también están regulados por la modificación postraduccional mediante ubiquitina y proteínas similares a la ubiquitina. ^{[ 2 ]}

La enzima activadora de ubiquitina (E1) inicia el proceso de ubiquitinación (Figura 1). La enzima E1, junto con ATP , se une a la proteína ubiquitina. A continuación, la enzima E1 transfiere la proteína ubiquitina a una segunda proteína, denominada proteína transportadora de ubiquitina o proteína de conjugación (E2). La proteína E2 forma un complejo con una ubiquitina ligasa (E3). Esta ubiquitina ligasa reconoce la proteína que necesita ser marcada y cataliza la transferencia de ubiquitina a dicha proteína. Esta vía se repite hasta que la proteína diana tiene una cadena completa de ubiquitina unida a sí misma. ^{[ 3 ]}

Al inicio de la cascada de ubiquitinación, la enzima E1 (Figura 2) se une a ATP-Mg²⁺ ^y ubiquitina, y cataliza la adenilación del extremo C-terminal de la ubiquitina. ^{[ 4 ]} En el siguiente paso, una cisteína catalítica (Figura 3) de la enzima E1 ataca el complejo ubiquitina-AMP mediante sustitución de acilo, creando simultáneamente un enlace tioéster y un grupo saliente de AMP. ^{[ 2 ]} Finalmente, el complejo E1-ubiquitina transfiere la ubiquitina a una enzima E2 mediante una reacción de transtioesterificación, en la que una cisteína catalítica de E2 ataca la parte posterior del complejo E1-ubiquitina. ^{[ 5 ]} Sin embargo, el proceso de transtioesterificación es muy complejo, ya que ambas enzimas, E1 y E2, forman un complejo intermedio en el que ambas experimentan una serie de cambios conformacionales para unirse entre sí. ^{[ 5 ]}

A lo largo de este mecanismo, la enzima E1 se une a dos moléculas de ubiquitina. Si bien esta ubiquitina secundaria también se adenila, no forma el mismo complejo tioéster descrito anteriormente. La función de la ubiquitina secundaria sigue siendo en gran medida desconocida; sin embargo, se cree que podría facilitar los cambios conformacionales observados en la enzima E1 durante el proceso de transtioesterificación. ^{[ 2 ]}

Los siguientes genes codifican enzimas activadoras de ubiquitina:

• UBA1
• UBA2
• UBA3
• UBA5
• UBA6
• UBA7
• ATG7
• NAE1
• SAE1

El sistema ubiquitina-proteasoma es fundamental para la degradación adecuada de proteínas dentro de las células. Las disfunciones de este sistema pueden alterar la homeostasis celular y provocar una serie de trastornos. En las células que funcionan normalmente, la unión covalente de ubiquitina o una proteína similar a la ubiquitina a una proteína diana modifica la superficie de esta última. Estas proteínas ubiquitinadas están sujetas a degradación por vías proteolíticas y no proteolíticas. ^{[ 7 ]} Si este sistema falla, pueden surgir numerosas enfermedades hereditarias y adquiridas, como cáncer, diabetes , accidente cerebrovascular , enfermedad de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica , esclerosis múltiple , asma , enfermedad inflamatoria intestinal , tiroiditis autoinmune , artritis inflamatoria , lupus y síndrome VEXAS . ^{[ 7 ]}

Entre los diversos trastornos asociados con la vía ubiquitina-proteasoma se encuentra la atrofia muscular espinal infantil ligada al cromosoma X (XL-SMA). ^{[ 8 ]} Este trastorno infantil fatal se asocia con la pérdida de células del asta anterior y la muerte infantil. Las características clínicas incluyen hipotonía, arreflexia y múltiples contracturas congénitas. En un análisis de mutaciones a gran escala, el cribado de seis familias con XL-SMA proporcionó resultados que indicaban dos nuevas mutaciones de cambio de sentido en dos familias y una nueva sustitución sinónima C→T en otras tres familias. Todas estas mutaciones detectadas se ubicaron en el exón 15 del gen UBE1 (el gen que codifica la enzima activadora de la ubiquitina) y se observó que segregaban con la enfermedad en las familias. En resumen, el cambio de sentido en UBE1 puede conducir a una alteración en la formación de complejos con la gigaxonina , una proteína involucrada en la estructura axonal y el mantenimiento neuronal. Esto puede conducir a una degradación deficiente de la proteína 1B asociada a microtúbulos (MAP1B), lo que resulta en la acumulación de proteína MAP1B, que puede aumentar la muerte celular neuronal. ^{[ 8 ]} Por lo tanto, se sospecha que las mutaciones en UBE1 son la causa de los defectos genéticos en individuos XL-SMA.

• Enzimas activadoras de ubiquitina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.