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Edelfosina

La edelfosina (ET-18-O-CH3; 1-octadecil-2- O -metil-glicero-3-fosfocolina) [ 1 ] es un alquillisofosfolípido (ALP) sintético. Tiene efectos antineoplásicos (anticancerígenos). [...

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La edelfosina (ET-18-O-CH3; 1-octadecil-2- O -metil-glicero-3-fosfocolina) [ 1 ] es un alquillisofosfolípido (ALP) sintético. Tiene efectos antineoplásicos (anticancerígenos). [ 2 ]

Como todos los ALP, se incorpora a la membrana celular y no actúa sobre el ADN . En muchas células tumorales, provoca apoptosis selectiva , respetando las células sanas. [ 3 ] La edelfosina puede activar el receptor de muerte celular Fas / CD95 , [ 4 ] puede inhibir la vía mitogénica MAPK/ERK y la vía de supervivencia Akt / proteína quinasa B (PKB). [ 3 ] [ 5 ] Además de estos efectos a nivel plasmático, la edelfosina también afecta la expresión génica modulando la expresión y la actividad de los factores de transcripción. [ 3 ] [ 4 ]

Tiene propiedades inmunomoduladoras. [ 6 ] Estas características hacen que la edelfosina también afecte al VIH , [ 7 ] enfermedades parasitarias, [ 4 ] [ 8 ] y autoinmunes. [ 4 ] [ 9 ] Puede complementar fármacos anticancerígenos clásicos como el cisplatino . [ 10 ]

Puede administrarse por vía oral, intraperitoneal (IP) e intravenosa (IV).

La edelfosina y otros ALP pueden utilizarse para purgar las células leucémicas residuales de los trasplantes de médula ósea . [ 4 ] [ 11 ] [ 12 ]

Es un análogo de la miltefosina y la perifosina .

Resultados in vitro e in vivo

Se estudiaron las capacidades inductoras de apoptosis de la edelfosina en varios tipos de cáncer, entre ellos el mieloma múltiple [ 13 ] y líneas celulares de carcinoma pulmonar de células pequeñas y no pequeñas [ 14 ] . Se demostró actividad in vivo contra tumores sólidos humanos en ratones contra células de tumores ginecológicos malignos [ 3 ] , como el cáncer de ovario, y contra el cáncer de mama . Los estudios de biodistribución in vivo demostraron una acumulación "considerablemente mayor" de edelfosina en las células tumorales que en otros órganos analizados. Permaneció subgradada durante mucho tiempo [ 3 ] [ 15 ] [ 16 ].

Ensayos clínicos

Se realizaron varios ensayos clínicos. Entre ellos, ensayos de fase I con tumores sólidos o leucemias y de fase II con carcinomas de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). [ 3 ] En un ensayo clínico de fase II sobre el uso de edelfosina en el tratamiento de la leucemia con trasplantes de médula ósea, se encontró que era seguro y "posiblemente efectivo". [ 17 ] También se informó de un ensayo de fase II para el tratamiento de cánceres cerebrales. [ 18 ] Mostró resultados alentadores en la detención del crecimiento del tumor y una mejora considerable en la "calidad de vida" de los pacientes. Un ensayo de fase II sobre el efecto de la edelfosina en el carcinoma broncogénico avanzado de células no pequeñas tuvo como resultado una "notable" "alta proporción de pacientes con estado tumoral estacionario", enfermedad estable después de la progresión inicial en el 50% de los pacientes. [ 17 ] [ 19 ]

Toxicidad

En pruebas con animales, el principal efecto tóxico fue la irritación gastrointestinal. No se observaron efectos secundarios sistémicos negativos significativos. Esto demostró que la edelfosina puede administrarse de forma segura durante un período prolongado. Lo más importante es que, a diferencia de muchos fármacos anticancerígenos dirigidos al ADN, no se observó toxicidad en la médula ósea in vivo . Estos hallazgos en animales se confirmaron en ensayos clínicos. No se observaron efectos mutagénicos ni citogenéticos. [ 3 ] [ 20 ]

Historia

En la década de 1960, Herbert Fischer y Paul Gerhard, en Friburgo, Alemania, descubrieron que la lisolecitina (2-lisofosfatidilcolina, LPC) aumenta la actividad fagocítica de los macrófagos . Dado que la LPC tenía una vida media corta, Fischer, Otto Westphal, Hans Ulrich Weltzien y Paul Gerhard Munder probaron análogos sintéticos de LPC. Inesperadamente, algunas de estas sustancias mostraron una fuerte actividad antitumoral, siendo la edelfosina la más eficaz. Por lo tanto, se la considera el prototipo de los lípidos sintéticos anticancerígenos. [ 20 ] [ 21 ]

Referencias

  1. ↑ "El éter lipídico antitumoral Edelfosina (ET-18-O-CH3) induce apoptosis en células epiteliales mamarias humanas transformadas por H-ras: bloqueando las quinasas de proteínas activadas por mitógenos ERK1/2 y p38 como posibles dianas" (PDF) . 2008. Archivado del original (PDF) el 11 de agosto de 2011.{{cite journal}}: Para citar una revista se requiere |journal=( ayuda )
  2. ↑ Vogler, William R.; Liu, Jianguo; Volpert, Olga; Ades, Edwin W.; Bouck, Noel (1998). "El fármaco anticancerígeno edelfosina es un potente inhibidor de la neovascularización in vivo". Cancer Invest . 16 (8): 549– 53. doi : 10.3109/07357909809032884 . PMID 9844614 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 Gajate, C; Mollinedo F (2002). "Actividades biológicas, mecanismos de acción y perspectiva biomédica del fosfolípido éter antitumoral ET-18-OCH3 (edelfosina), un agente proapoptótico en células tumorales". Current Drug Metabolism . 5 (3): 491– 525. doi : 10.2174/1389200023337225 . hdl : 10261/59536 . PMID 12369895 . 
  4. 1 2 3 4 5 Mollinedo, F; Gajate C; Martín-Santamaria S; Gago F (2004). "ET-18-OCH3 (edelfosina): un lípido antitumoral selectivo que dirige la apoptosis a través de la activación intracelular del receptor de muerte Fas/CD95". Current Medicinal Chemistry . 11 (24): 3163– 84. doi : 10.2174/0929867043363703 . PMID 15579006 . 
  5. ↑ Ruiter, GA; Zerp SF; Bartelink H; Blitterswijk WJ van; Verheij M (2003). "Los alquillisofosfolípidos anticancerígenos inhiben la vía de supervivencia de la fosfatidilinositol 3-quinasa-Akt/PKB". Anti -Cancer Drugs . 14 (2): 167– 73. doi : 10.1097/00001813-200302000-00011 . PMID 12569304. S2CID 42468599 .  
  6. ↑ Munder, PG; Modolell M; Andreesen R; Weltzien HU; Westphal O (1979). "Lisofosfatidilcolina (lisolecitina) y sus análogos sintéticos. Efectos inmunomoduladores y otros efectos biológicos". Springer Seminars in Immunopathology . 203 (2): 187– 203. doi : 10.1007/bf01891668 . S2CID 42907729 . 
  7. ↑ Lucas, A; Kim Y; Rivera-Pabon O; et al. (2010). "Dirigir la vía de supervivencia celular PI3K/Akt para inducir la muerte celular de macrófagos infectados por el VIH-1 con compuestos de alquilfosfolípidos" . PLOS ONE . 5 (9) e13121. Bibcode : 2010PLoSO...513121L . doi : 10.1371/journal.pone.0013121 . PMC 2948033. PMID 20927348 .   
  8. ↑ Azzouz, S; Maache M; Garcia RG; Osuna A (2005). "Actividad de edelfosina, miltefosina e ilmofosina" . Farmacología y toxicología básica y clínica . 96 (1): 60– 5. doi : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x . PMID 15667597 . 
  9. ↑ Klein-Franke, A; Munder PG (1992). "El alquilisofosfolípido previene la inducción de encefalomielitis alérgica experimental". Journal of Autoimmunity . 5 (1): 83– 91. doi : 10.1016/s0896-8411(05)80053-8 . PMID 1373062 . 
  10. ↑ Noseda, A; Berens ME; White JG; Modest EJ (1988). "Actividad antiproliferativa in vitro de combinaciones de análogos de lípidos de éter y agentes interactivos con el ADN contra células tumorales humanas". Cancer Research . 48 (7): 1788– 91. PMID 3349458 . 
  11. ↑ Berdel, WE (1990). "Éteres lípidos y derivados como fármacos anticancerígenos en investigación. Una breve revisión". Onkologie . 13 (4): 245– 50. doi : 10.1159/000216771 . PMID 2234777 . 
  12. ↑ Vogler, WR; Berdel WE (1993). "Trasplante autólogo de médula ósea con médula depurada de alquil-lisofosfolípidos". Journal of Hematotherapy . 2 (1): 93– 102. doi : 10.1089/scd.1.1993.2.93 . PMID 7921970 . 
  13. ↑ Mollinedo, PG; Iglesia-Vicente J de la; Gajate C; et al. (2010). "Terapia dirigida a las balsas lipídicas en el mieloma múltiple" . Oncogene . 29 (26): 3748– 3757. doi : 10.1038/onc.2010.131 . PMID 20418917 .  
  14. ↑ Shafer, SH; Williams CL (2003). "Las líneas celulares de carcinoma pulmonar de células pequeñas y no pequeñas exhiben sensibilidad específica del tipo celular a la muerte celular inducida por edelfosina y diferentes respuestas específicas de la línea celular al tratamiento con edelfosina". International Journal of Oncology . 23 (2): 389– 400. doi : 10.3892/ijo.23.2.389 . PMID 12851688 . 
  15. ↑ Estella-Hermoso de Moendoza, A; Campanero M a; Iglesi-Vincente J de la; et al. (2009). "Éter alquil lípido antitumoral edelfosina: distribución tisular y comportamiento farmacocinético en ratones inmunodeprimidos sanos y portadores de tumores" . Clinical Cancer Research . 15 (3): 858– 64. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1654 . PMID 19188156 .  
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  17. 1 2 "Ensayo de fase I/II de purga con edelfosina del trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) en leucemia aguda (resumen de la reunión)" . 1996. Archivado del original el 8 de marzo de 2012. Recuperado el 28 de febrero de 2011 .
  18. ↑ Patente de Estados Unidos 6514519. "Edelfosina para el tratamiento de tumores cerebrales" . Consultada el 11 de mayo de 2011 .{{cite web}}: CS1 maint: servicio de archivo obsoleto ( enlace ) CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  19. ↑ Drings, P; Günther I; Gatzmeier U; ulbrich F; et al. (1992). "Evaluación final de un estudio de fase II sobre el efecto de la edelfosina (un éter lipídico) en el carcinoma broncogénico avanzado de células no pequeñas". Onkologie . 15 (5): 375– 382. doi : 10.1159/000217391 . 
  20. 1 2 Houlihan, WJ; Lohmeyer M; Workman P; Cheon SH (1995). "Agentes antitumorales fosfolipídicos". Medicinal Research Reviews . 15 (3): 157– 223. doi : 10.1002/med.2610150302 . PMID 7658750 . S2CID 6997551 .  
  21. ↑ Munder, PG; Ferber E; Modolell M; Fischer H. (1969). "La influencia de varios adyuvantes en el metabolismo de los fosfolípidos en macrófagos". Archivos Internacionales de Alergia e Inmunología Aplicada . 36 (1): 117– 28. doi : 10.1159/000230731 . PMID 4980286 . 

Lecturas adicionales

  • Cambios metabólicos inducidos por edelfosina en células cancerosas que preceden a la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno y a la apoptosis. 2010
  • Edelfosina, apoptosis, MDR e intercambiador Na+/H+: mecanismos de inducción e implicaciones para el tratamiento.
  • Efecto de los análogos de lisofosfolípidos edelfosina, ilmofosina y miltefosina contra Leishmania amazonensis.
  • La edelfosina y la perifosina inducen apoptosis selectiva en el mieloma múltiple mediante el reclutamiento de receptores de muerte y moléculas de señalización posteriores en las balsas lipídicas.
  • Nueva acción antiinflamatoria de la edelfosina sin toxicidad y con efecto protector en la colitis experimental.
  • La sensibilidad de las células K562 y HL-60 a la edelfosina, un fármaco lipídico etéreo, se correlaciona con la producción de especies reactivas de oxígeno.