Miltefosina

La miltefosina se utiliza principalmente para el tratamiento de la leishmaniasis visceral y cutánea del Nuevo Mundo , y se encuentra en fase de ensayos clínicos para este uso en varios países. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Este fármaco figura ahora como medicamento esencial para el tratamiento de la leishmaniasis en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS. ^{[ 12 ]} Varios agentes médicos tienen cierta eficacia contra la leishmaniasis visceral o cutánea; sin embargo, una encuesta de 2005 concluyó que la miltefosina es el único tratamiento oral eficaz para ambas formas de leishmaniasis. ^{[ 13 ]}

La miltefosina se ha utilizado con éxito en algunos casos de la infección cerebral, muy rara pero altamente letal, causada por la ameba Naegleria fowleri , adquirida a través del agua que entra por la nariz al sumergirse en agua contaminada. ^{[ 14 ]} Tiene la designación de medicamento huérfano en Estados Unidos para la queratitis por Acanthamoeba y la meningoencefalitis amebiana primaria (MAP). ^{[ 15 ] [ 16 ]}

La miltefosina está clasificada en la categoría D de riesgo durante el embarazo por la FDA. Esto significa que existen datos de reacciones adversas basados ​​en evidencia, provenientes de la experiencia en investigación o comercialización, o de estudios en humanos, que indican daño al feto humano. ^{[ 17 ]} A pesar de esta evidencia, los posibles beneficios de la miltefosina podrían justificar su uso en mujeres embarazadas, a pesar de los riesgos potenciales. Se debe realizar una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento. Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con miltefosina y durante los 5 meses posteriores a su interrupción. Su uso durante la lactancia materna probablemente no sea seguro. ^{[ 2 ]}

Aunque inicialmente se estudió como medicamento contra el cáncer, debido a sus efectos secundarios nunca se utilizó para este fin. ^{[ 24 ]}

El grupo de fosfolípidos alquilfosfocolina se conocía desde principios de la década de 1980, particularmente en términos de su afinidad de unión con el veneno de cobra . ^{[ 25 ]} En 1987 se descubrió que los fosfolípidos eran toxinas potentes en cultivos de células leucémicas . ^{[ 26 ]} La investigación inicial in vivo sobre la actividad antineoplásica mostró un resultado positivo, pero solo a dosis altas y con alta toxicidad. ^{[ 27 ]} Al mismo tiempo en Alemania, Hansjörg Eibl, en el Instituto Max Planck de Química Biofísica , y Clemens Unger, en la Universidad de Göttingen , demostraron que la actividad antineoplásica del análogo de fosfolípido miltefosina (en ese momento conocido como hexadecilfosfocolina) era efectivamente específica de tumores. Fue altamente eficaz contra el carcinoma mamario inducido por metilnitrosourea , pero menos eficaz contra los carcinomas mamarios trasplantables y los sarcomas autóctonos inducidos por benzo(a)pireno , y relativamente inactivo contra el carcinosarcoma Walker 256 y los tumores colónicos autóctonos inducidos por acetoximetilmetilnitrosamina en ratas. ^{[ 28 ] [ 29 ]} Posteriormente se descubrió que la miltefosina era estructuralmente única entre los lípidos con propiedades anticancerígenas, ya que carece del grupo glicerol , es altamente selectiva en los tipos celulares y actúa a través de un mecanismo diferente. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

En el mismo año del descubrimiento de la propiedad anticancerígena, SL Croft y su equipo en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres informaron que la miltefosina también tenía un efecto antileishmanial. El compuesto fue eficaz contra los amastigotes de Leishmania donovani en macrófagos peritoneales de ratón cultivados a una dosis de 12,8 mg/kg/día en un ciclo de cinco días. ^{[ 32 ]} Sin embargo, se dio prioridad al desarrollo del compuesto para las metástasis cutáneas del cáncer de mama . En 1992 se informó una nueva investigación en la que el compuesto fue altamente eficaz en ratones contra diferentes etapas del ciclo de vida de diferentes especies de Leishmania y, de hecho, más potente que la terapia convencional con estibogluconato de sodio por un factor de más de 600. ^{[ 33 ]} Los resultados del primer ensayo clínico en humanos se informaron en pacientes indios con leishmaniasis crónica con un alto grado de éxito y seguridad. ^{[ 34 ]} Este prometedor avance propició una colaboración público-privada única entre ASTA Medica (posteriormente Zentaris GmbH), el Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Gobierno de la India . Finalmente, varios ensayos exitosos de fase II y III llevaron a la aprobación de la miltefosina en 2002 como el primer y único fármaco oral para la leishmaniasis. ^{[ 2 ]} 

En 2013, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU . recomendaron la miltefosina para el tratamiento de infecciones por amebas de vida libre, como la encefalitis amebiana granulomatosa y la meningoencefalitis amebiana primaria , dos enfermedades protozoarias mortales. ^{[ 35 ]} Históricamente, solo se han registrado cuatro supervivientes de 138 infecciones confirmadas en Norteamérica. Un estadounidense sobrevivió a la infección en 1978 y un individuo de México en 2003. En 2013, dos niños sobrevivieron y se recuperaron de la meningoencefalitis amebiana primaria tras el tratamiento con miltefosina. ^{[ 36 ] [ 37 ]} En 2016, tras un tratamiento que incluyó miltefosina, otro niño se convirtió en la cuarta persona en Estados Unidos en sobrevivir a la infección por Naegleria fowleri . ^{[ 38 ]}

Desde 2017, la miltefosina está disponible comercialmente en Estados Unidos a través de Profounda. ^{[ 39 ]} Anteriormente, solo se podía obtener de los CDC para uso de emergencia bajo un protocolo IND de acceso ampliado para el tratamiento de infecciones por amebas de vida libre (FLA): meningoencefalitis amebiana primaria causada por Naegleria fowleri y encefalitis amebiana granulomatosa causada por Balamuthia mandrillaris y especies de Acanthamoeba . ^{[ 36 ]} La miltefosina es producida casi exclusivamente por Profounda, una empresa farmacéutica privada. ^{[ 40 ]}

En los países en desarrollo, un tratamiento cuesta entre 65 y 150 dólares estadounidenses. ^{[ 5 ]} En los países desarrollados, el tratamiento puede ser entre 10 y 50 veces más caro. ^{[ 5 ]}

La miltefosina está siendo investigada por científicos interesados ​​en encontrar tratamientos para infecciones que se han vuelto resistentes a los medicamentos existentes. Estudios en animales y estudios in vitro sugieren que podría tener amplias propiedades antiprotozoarias y antifúngicas.

• Estudios en animales sugieren que la miltefosina también puede ser eficaz contra Trypanosoma cruzi , el parásito responsable de la enfermedad de Chagas . ^{[ 43 ]}
• Varios estudios han encontrado que el fármaco es eficaz contra los siguientes tipos de hongos: Cryptococcus neoformans , Candida , Aspergillus y Fusarium . ^{[ 44 ]}
• Un estudio in vitro de 2006 encontró que la miltefosina es eficaz contra variantes resistentes al metronidazol de Trichomonas vaginalis , una enfermedad protozoaria de transmisión sexual. ^{[ 45 ]}
• Se demostró en 2007 que el bromuro de cetrimonio , un compuesto relacionado con la miltefosina, exhibe una potente actividad in vitro contra Plasmodium falciparum . ^{[ 46 ]}
• Una prueba in vitro realizada en 2006 demostró que la miltefosina es eficaz contra los patógenos protozoarios mortales Naegleria fowleri , Balamuthia mandrillaris y Acanthamoeba . ^{[ 47 ]} Sin embargo, experimentos posteriores in vitro y en modelos animales demostraron que no es tan potente como otros fármacos, como la clorpromazina (Thorazine) ^{[ 48 ]} y el aceturato de diminazeno (Berenil). ^{[ 49 ]}
• En 2013, se reportaron casos de fracaso de la miltefosina en el tratamiento de la leishmaniasis. ^{[ 50 ] [ 51 ]} Aunque se sospechaba resistencia al fármaco , estudios de 2014 informaron que la miltefosina no es muy eficaz en niños, probablemente debido a problemas farmacocinéticos/farmacodinámicos con este medicamento. ^{[ 52 ]} Además, los varones también parecían tener una mayor probabilidad de recaída. ^{[ 53 ]}
• Un estudio in vitro de 2012 encontró que la miltefosina tenía una actividad prometedora contra los biofilms de Candida albicans . ^{[ 54 ]}

La miltefosina actúa sobre los macrófagos infectados por el VIH , que desempeñan un papel in vivo como reservorios de larga duración del VIH-1. La proteína Tat del VIH activa la vía de supervivencia PI3K / Akt en macrófagos humanos primarios. La miltefosina actúa inhibiendo la vía PI3K/Akt , eliminando así los macrófagos infectados de la circulación, sin afectar a las células sanas. ^{[ 55 ] [ 56 ]} Reduce significativamente la replicación del VIH-1 en cocultivos de células dendríticas humanas (CD) y células T CD4 ⁺ , lo que se debe a una rápida secreción de factores solubles y se asocia con la inducción de interferón tipo I (IFN) en las células humanas. ^{[ 57 ]}