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Regeneración endógena

La regeneración endógena en el cerebro es la capacidad de las células para participar en el proceso de reparación y regeneración . Si bien el cerebro tiene una capacidad limitad...

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La regeneración endógena en el cerebro es la capacidad de las células para participar en el proceso de reparación y regeneración . Si bien el cerebro tiene una capacidad limitada de regeneración, las células madre neurales endógenas , así como numerosas moléculas pro-regenerativas, pueden participar en la sustitución y reparación de neuronas y células gliales dañadas o enfermas . Otro beneficio que se puede lograr mediante la regeneración endógena es evitar una respuesta inmunitaria del huésped. [ 1 ]

Células madre neurales en el cerebro adulto

Durante el desarrollo temprano del ser humano, las células madre neurales se encuentran en la capa germinal del cerebro en desarrollo, en las zonas ventricular y subventricular . En el desarrollo cerebral, las células madre multipotentes (aquellas que pueden generar diferentes tipos de células) están presentes en estas regiones, y todas estas células se diferencian en formas celulares neurales, como neuronas , oligodendrocitos y astrocitos . Una creencia arraigada sostiene que la multipotencia de las células madre neurales se perdería en el cerebro humano adulto. [ 2 ] Sin embargo, solo in vitro , utilizando neuroesferas y cultivos de monocapa adherente , las células madre del cerebro de mamíferos adultos han mostrado capacidad multipotente, mientras que el estudio in vivo no es concluyente. Por lo tanto, el término "progenitor neural" se utiliza en lugar de "célula madre" para describir la limitada capacidad de regeneración en la célula madre del cerebro adulto. [ 3 ]

Las células madre neurales (CMN) residen en la zona subventricular (ZSV) del cerebro humano adulto y en el giro dentado del hipocampo de mamíferos adultos . Las neuronas recién formadas de estas regiones participan en el aprendizaje, la memoria, la olfacción y la modulación del estado de ánimo. [ 3 ] No se ha determinado definitivamente si estas células madre son multipotentes. Las CMN del hipocampo de roedores, que pueden diferenciarse en células granulares del giro dentado , se han desarrollado en muchos tipos celulares cuando se estudian en cultivo. [ 4 ] Sin embargo, otro estudio in vivo , utilizando CMN en la ZSV posnatal, mostró que la célula madre se restringe al desarrollo en diferentes subtipos neuronales en el bulbo olfatorio . Se cree que los diversos nichos de localización espacial regulan la diferenciación de la célula madre neural. [ 5 ]

Neurogénesis en el sistema nervioso central

Santiago Ramón y Cajal , pionero de la neurociencia, concluyó que la generación de neuronas ocurre solo en la fase prenatal del desarrollo humano, no después del nacimiento. Esta teoría fue durante mucho tiempo el principio fundamental de la neurociencia . [ 4 ] Sin embargo, a mediados del siglo XX, se encontraron evidencias de neurogénesis en mamíferos adultos en el hipocampo de roedores y otras regiones del cerebro. [ 6 ] En el cerebro intacto de mamíferos adultos, la neuroregeneración mantiene la función y la estructura del sistema nervioso central (SNC). La mayoría de las células madre adultas en el cerebro se encuentran en la zona subventricular en las paredes laterales del ventrículo lateral. Otra región donde tiene lugar la neurogénesis en el cerebro adulto es la zona subgranular (SGZ) del giro dentado en el hipocampo. Si bien el mecanismo exacto que mantiene las células madre neurales (CMN) funcionales en estas regiones aún se desconoce, las CMN han demostrado la capacidad de restaurar neuronas y glía en respuesta a ciertas condiciones patológicas . Sin embargo, hasta el momento, esta regeneración mediante células madre neurales es insuficiente para restaurar la función y estructura completas de un cerebro lesionado. No obstante, se prevé que la neuroregeneración endógena, a diferencia del uso de la implantación de células madre embrionarias, permita tratar el SNC dañado sin inmunogénesis ni tumorigénesis . [ 7 ]

Neurogénesis en la zona subgranular

Progenitor cells in the dentate gyrus of the hippocampus migrate to the nearby location and differentiate into granule cells. As a part of the limbic system, new neurons of the hippocampus maintain the function of controlling mood, learning and memory. In the dentate gyrus, putative stem cells, called type 1 cells, proliferate into type 2 and type 3 cells, which are transiently amplifying, lineage-determined progenitor cells. Type 1 cells in the hippocampus are multipotent in vitro. However, although there is evidence that both new neurons and glia are generated in the hippocampus in vivo, no exact relationship of neurogenesis to type 1 cells is shown.[8]

In the hippocampus, newly formed neurons contribute only a small portion to the entire neuron population. These new neurons have different electrophysiology compared to the rest of the existing neurons. This may be evidence that generating new neurons in the SGZ is part of learning and memorizing activity of mammals. Several studies have been performed to explain the relationship between neurogenesis and learning. In the case of learning, that related to the hippocampal function, a significantly increased number of neurons are generated in the SGZ and survival of the new neurons is increased if they are required for retention of memory.[9][10] In addition to learning and memorizing, neurogenesis in the SGZ is also affected by mood and emotion. With constant, inescapable stress, which usually results in emotional depression, there is a significant decrease in neurogenesis, the effect of which can be reversed by treatment with fluoxetine.[11]

Neurogenesis in subventricular zone

The largest NSC population in the brain is found in the SVZ. The SVZ is considered a micro-environment called a "stem cell niche" that retains the NSC's capacity of self-renewing and multipotency. Basic fibroblast growth factor (FGF2), hepatocyte growth factor (HGF), Notch-1, sonic hedgehog (SHH), noggin, ciliary neurotrophic factor (CNTF), and a soluble carbohydrate-binding protein, Galectin-1, are reported as factors that maintain such properties of NSC in stem cell niche. Like stem cells in SGZ, progenitor cells in SVZ also differentiate into neurons and form an intermediate cell called a transiently amplifying cell (TAC). A recent study revealed that beta-catenin signaling, Wnt β-catenin, regulates the differentiation of TAC.[12]

Las células madre neurales (CMN) en la zona subventricular (SVZ) tienen una capacidad distintiva para migrar hacia el bulbo olfatorio en el extremo anterior del telencéfalo a través de una vía denominada corriente migratoria rostral (RMS). Esta migración es exclusiva de las neuronas nuevas en la SVZ, algo que la neurogénesis embrionaria y la neurogénesis en otras regiones del cerebro no pueden hacer. Otra neurogénesis única en la SVZ es la neurogénesis por astrocitos. Un estudio realizado por Doetsch (1999) demostró que los astrocitos en la SVZ pueden desdiferenciarse y diferenciarse en neuronas en el bulbo olfatorio. Entre los cuatro tipos de células en la SVZ (neuroblastos migrantes, precursores inmaduros, astrocitos y células ependimarias ), los neuroblastos migrantes y los precursores inmaduros se silencian con un agente antimitótico y los astrocitos se infectan con un retrovirus . Como resultado, se encuentran neuronas que contienen el retrovirus en el bulbo olfatorio. [ 13 ]

Factores que afectan la neurogénesis

La neurogénesis en el cerebro de mamíferos adultos se ve afectada por diversos factores, como el ejercicio, el accidente cerebrovascular , las lesiones cerebrales y los tratamientos farmacológicos. Por ejemplo, las convulsiones inducidas por ácido kaínico , los antidepresivos ( fluoxetina ), los neurotransmisores como el GABA y los factores de crecimiento ( factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), neuregulinas (NRG), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF)) inducen la formación de neuroblastos. El destino final de las células madre neurales (CMN) está determinado por señales de "nicho". La señalización Wnt dirige a las CMN a la formación de nuevas neuronas en la zona subgranular (SGZ), mientras que las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) promueven la diferenciación de las CMN en células gliales en la zona subventricular (SVZ). [ 5 ]

Sin embargo, en caso de lesión cerebral, la neurogénesis parece insuficiente para reparar las neuronas dañadas. Por ello, la teoría de Cajal fue aceptada durante mucho tiempo. En realidad, en condiciones fisiológicas intracraneales, existen numerosos inhibidores de la neurogénesis (por ejemplo, ligandos inhibidores del crecimiento axonal expresados ​​en oligodendrocitos , mielina , células gliales NG2 y astrocitos reactivos en la lesión y los tractos degenerados, y fibroblastos en el tejido cicatricial). Estos ligandos inhibidores se unen a los receptores del cono de crecimiento en la neurona dañada, lo que provoca la repulsión y el colapso del cono de crecimiento en las regiones afectadas. Entre los factores inhibidores, los ligandos inhibidores derivados de oligodendrocitos y mielina están unidos a la membrana, lo que significa que, en caso de lesión, estos factores no se regulan al alza ni se sobreexpresan, sino que se produce por contacto directo entre la mielina intacta o degradada (u oligodendrocitos) y las neuronas en formación.

Sin embargo, con la formación de cicatrices, muchos tipos de células en el cerebro liberan ligandos inhibidores del crecimiento, como componentes de la lámina basal , moléculas inhibidoras de la guía axonal y proteoglicanos de sulfato de condroitina . [ 14 ] La acción inhibidora de estos factores puede proteger al cerebro de la inflamación. Okano y Sawamoto utilizaron un modelo de ratones con deficiencia condicional de Stat3 selectiva para astrocitos para examinar el papel de los astrocitos reactivos. El resultado fue un aumento generalizado de la invasión de células inflamatorias CD11b positivas y desmielinización . [ 15 ]

Solicitud

El daño cerebral en sí mismo puede inducir la regeneración endógena. Numerosos estudios han demostrado que la regeneración endógena es un posible tratamiento para el daño cerebral. Sin embargo, es necesario superar la reacción inhibitoria del tejido circundante a la zona dañada para que el tratamiento produzca una mejoría significativa.

Lesión cerebral traumática

En el estudio de regeneración endógena del cerebro realizado por Scharff y colaboradores, las neuronas dañadas en el cerebro de un ave cantora se regeneran con los mismos tipos neuronales donde ocurre la regeneración (en el caso del estudio, el hipocampo). Sin embargo, en lugares donde no ocurre la regeneración neuronal normal, no hubo reemplazo de las neuronas dañadas. [ 16 ] Por lo tanto, se suponía que la recuperación de la función cerebral después de una lesión cerebral tendría limitaciones. Sin embargo, un estudio reciente reveló que las neuronas se reparan en cierta medida después del daño, desde la SVZ.

La capacidad migratoria de las células progenitoras en la SVZ forma estructuras en cadena y las desplaza lateralmente hacia la región lesionada. Junto con las células progenitoras, las finas prolongaciones astrocíticas y los vasos sanguíneos también desempeñan un papel importante en la migración de los neuroblastos, lo que sugiere que los vasos sanguíneos podrían actuar como un andamiaje. Otros factores que contribuyen a la migración son las proteínas slit (producidas en el plexo coroideo ) y su gradiente (generado por el flujo del líquido cefalorraquídeo ). Sin embargo, en este estudio, solo el 0,2 % de las nuevas neuronas sobrevivieron y funcionaron. La neurogénesis puede potenciarse mediante la inyección de factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). No obstante, la neurogénesis potenciada también conlleva el riesgo de epilepsia , lo que resulta en convulsiones prolongadas. [ 17 ]

Enfermedad de Parkinson

Aunque los métodos de regeneración endógena muestran resultados prometedores en el tratamiento de la isquemia cerebral , el conocimiento actual sobre la promoción e inhibición de dicha regeneración no es suficiente para tratar la enfermedad de Parkinson . Tanto la modulación extrínseca como la intrínseca de la estimulación patológica y fisiológica impiden que la célula progenitora se diferencie en células dopaminérgicas . Es necesario realizar más investigaciones para comprender los factores que afectan la diferenciación de las células progenitoras y así poder tratar la enfermedad de Parkinson. [ 18 ]

A pesar de las dificultades para reemplazar las neuronas dopaminérgicas dañadas mediante fuentes endógenas, trabajos recientes sugieren que la activación farmacológica de células madre neurales endógenas o células precursoras neurales produce una potente recuperación neuronal y mejoras en las habilidades motoras a través de una vía de transducción de señales que implica la fosforilación de STAT3 en el residuo de serina y el consiguiente aumento de la expresión de Hes3 ( Eje ​​de señalización STAT3-Ser/Hes3 ). [ 19 ] [ 20 ]

Referencias

  1. ↑ Odelberg SJ (2002). "Inducción de la desdiferenciación celular: un método potencial para mejorar la regeneración endógena en mamíferos". Seminars in Cell & Developmental Biology . 13 (5): 335– 343. doi : 10.1016/S1084952102000897 . PMID 12324215 . 
  2. ↑ Doetsch F, Isabelle C, Lim DA (1999). "Los astrocitos de la zona subventricular son células madre neurales en el cerebro de mamíferos adultos" . Cell . 97 (6): 703– 716. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80783-7 . PMID 10380923 . 
  3. 1 2 Zhao, C.; Deng, W.; Gage, FH (2008). "Mecanismos e implicaciones funcionales de la neurogénesis adulta" . Cell . 132 (4): 645– 660. doi : 10.1016/j.cell.2008.01.033 . PMID 18295581 . 
  4. 1 2 Guo-li Ming HS (2005). "Neurogénesis adulta en el sistema nervioso central de los mamíferos". Annu. Rev. Neurosci . 28 : 223–250 . doi : 10.1146/annurev.neuro.28.051804.101459 . PMID 16022595 . 
  5. 1 2 Duan, X.; Kang, E.; Liu, CY; Ming, GL; Song, H. (2008). " Desarrollo de células madre neurales en el cerebro adulto" . Curr Opin Neurobiol . 18 (1): 108– 115. doi : 10.1016/j.conb.2008.04.001 . PMC 2464621. PMID 18514504 .  
  6. ↑ Altman J. (1966). "Estudios autorradiográficos e histológicos de la neurogénesis posnatal. II. Una investigación longitudinal de la cinética, migración y transformación de células que incorporan timidina tritiada en ratas lactantes, con especial referencia a la neurogénesis posnatal en algunas regiones cerebrales". J. Comp. Neurol . 128 (4): 431–74 . doi : 10.1002/cne.901280404 . S2CID 221578724 . 
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  8. ↑ Gerd Kempermann; Sebastian Jessberger; Barbara Steiner; Golo Kronenberg (2004). "Hitos del desarrollo neuronal en el hipocampo adulto". Trends in Neurosciences . 27 (8): 447– 452. doi : 10.1016/j.tins.2004.05.013 . PMID 15271491. S2CID 12532250 .  
  9. ↑ Bendetta Leuner; Sabrina Mendolia-Loffredo; Yevgenia Kozorovitskiy; Deanna Samburg; Elizabeth Gould; Tracey J. Shors (2004). "El aprendizaje mejora la supervivencia de las nuevas neuronas más allá del momento en que el hipocampo es necesario para la memoria" . The Journal of Neuroscience . 24 (34): 7477– 7481. doi : 10.1523/jneurosci.0204-04.2004 . PMC 3279157. PMID 15329394 .  
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  12. ↑ Naoko Kaneko; Eisuke Kako; Kazunobu Sawamoto (2011). "Perspectivas y limitaciones del uso de células madre neurales endógenas para la regeneración cerebral" . Genes . 2 (4): 107– 130. doi : 10.3390/genes2010107 . PMC 3924842. PMID 24710140 .  
  13. ↑ Doetsch, F.; Isabelle, C.; Lim, DA (1999). "Los astrocitos de la zona subventricular son células madre neurales en el cerebro de mamíferos adultos" . Cell . 97 (6): 703– 716. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80783-7 . PMID 10380923 . 
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  17. ↑ Okano H, Sakaguchi M, Ohki K, Suzuki N, Sawamoto K (2007). "Regeneración del sistema nervioso central mediante mecanismos de reparación endógenos" . J Neurochem . 102 (5): 1459– 1465. doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.04674.x . PMID 17697047. S2CID 4227148 .  
  18. ↑ Andreas Hermann; Alexander Storch (2008). "Regeneración endógena en la enfermedad de Parkinson: ¿Necesitamos neurogénesis dopaminérgica ortotópica?" . Stem Cells . 26 (11): 2749– 2752. doi : 10.1634/stemcells.2008-0567 . PMID 18719222 . 
  19. ↑ Androutsellis-Theotokis A, Rueger MA, Park DM, et al. (agosto de 2009). "Dirigirse a los precursores neuronales en el cerebro adulto rescata las neuronas dopaminérgicas lesionadas" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 106 (32): 13570– 5. Bibcode : 2009PNAS..10613570A . doi : 10.1073 /pnas.0905125106 . PMC 2714762. PMID 19628689 .   
  20. ↑ Androutsellis-Theotokis A, Rueger MA, Mkhikian H, Korb E, McKay RD (2008). "Las vías de señalización que controlan las células madre neurales ralentizan la progresión de la enfermedad cerebral" . Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol . 73 : 403–10 . doi : 10.1101/sqb.2008.73.018 . PMID 19022746 .