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Neuregulina

Las neuregulinas son una familia de cuatro proteínas estructuralmente relacionadas que forman parte de la familia de proteínas EGF . Se ha demostrado que estas proteínas tienen ...

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Las neuregulinas son una familia de cuatro proteínas estructuralmente relacionadas que forman parte de la familia de proteínas EGF . Se ha demostrado que estas proteínas tienen diversas funciones en el desarrollo del sistema nervioso y desempeñan múltiples roles esenciales en la embriogénesis de los vertebrados, incluyendo: el desarrollo cardíaco , la diferenciación de las células de Schwann y los oligodendrocitos , algunos aspectos del desarrollo neuronal, así como la formación de sinapsis neuromusculares . [ 2 ] [ 3 ]

La familia incluye heregulina ; factor de diferenciación neu; estimulador de la síntesis del receptor de acetilcolina; factor de crecimiento glial; y factor derivado de neuronas sensoriales y motoras. [ 4 ] Múltiples miembros de la familia se generan por empalme alternativo o por el uso de varios sitios de inicio de transcripción específicos del tipo celular . En general, se unen y activan a la familia erbB de receptores tirosina quinasas ( erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) y erbB4 (HER4)), funcionando tanto como heterodímeros como homodímeros.

Miembros de la familia de la neuregulina

La familia de las neuregulinas incluye:

  • Neuregulina 1 ( NRG1 ), con numerosas isoformas descubiertas que se originan por empalme alternativo :
    • NRG1 tipo I ; nombres alternativos: heregulina, factor de diferenciación NEU (NDF) o actividad inductora del receptor de acetilcolina (ARIA).
    • NRG1 tipo II ; nombre alternativo: Factor de crecimiento glial-2 (GGF2);
    • NRG1 tipo III ; nombre alternativo: factor derivado de neuronas sensoriales y motoras (SMDF);
    • NRG1 tipo IV ;
    • Tipo V NRG1 ;
    • NRG1 de tipo VI ; los tipos IV-VI son proteínas con 3 dominios N-terminales novedosos identificados en 2004. [ 5 ]
  • Neuregulina 2 ( NRG2 );
  • Neuregulina 3 ( NRG3 );
  • Neuregulina 4 ( NRG4 );

En los mamíferos, los miembros de la familia de la neuregulina son productos de 4 genes: NRG1 , NRG2 , NRG3 y NRG4 , respectivamente.

Las formas transmembrana de la neuregulina 1 (NRG1) están presentes en las vesículas sinápticas, incluidas aquellas que contienen glutamato. [ 6 ] Tras la exocitosis , la NRG1 se encuentra en la membrana presináptica, donde su ectodominio puede escindirse. El ectodominio migra a través de la hendidura sináptica y se une a un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la membrana postsináptica, activándolo. Se ha demostrado que esto aumenta la expresión de ciertas subunidades del receptor de glutamato. La NRG1 parece señalizar la expresión, localización y/o fosforilación de las subunidades del receptor de glutamato, facilitando así la transmisión posterior del glutamato.

El gen NRG1 ha sido identificado como un gen potencial que determina la susceptibilidad a la esquizofrenia mediante una combinación de enfoques de ligamiento y asociación genética. [ 6 ]

NRG1

NRG1 desempeña un papel en el desarrollo de la sinapsis , influyendo en la regulación positiva de los genes del receptor de acetilcolina debajo de la placa terminal después de que las neuronas motoras de los mamíferos hayan hecho contacto sináptico con las fibras musculares, de ahí su nombre alternativo ARIA = Actividad inductora del receptor de acetilcolina .

modelos animales

Un estudio realizado en ratones a principios de 2009 indicó que cuando se interrumpe la señalización de neuregulina-1 / ErbB , las espinas dendríticas de las neuronas crecen, pero no se forman completamente. Esto no produjo cambios inmediatos perceptibles en el desarrollo cerebral, pero en los adultos se observó una reducción de las espinas dendríticas en las neuronas. [ 7 ] [ 8 ] La señalización glutamatérgica se vio notablemente alterada en los ratones como resultado del experimento.

En peces, aves y lombrices de tierra

Se han encontrado NRG-1, 2 y 3 en peces y aves.

Se ha encontrado ARNm similar al precursor Pro-NRG2 de mamíferos en la lombriz de tierra Lumbricidae .

Referencias

  1. ↑ Nagata K, Kohda D, Hatanaka H, ​​et  al. (agosto de 1994). "Estructura en solución del dominio similar al factor de crecimiento epidérmico de heregulina alfa, un ligando para p180erbB-4" . EMBO J. 13 ( 15): 3517–23 . doi : 10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06658.x . PMC 395255. PMID 8062828 .  
  2. ↑ Vartanian T, Fischbach G, Miller R (1999). "Fallo en el desarrollo de oligodendrocitos de la médula espinal en ratones que carecen de neuregulina" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 96 (2): 731– 5. Bibcode : 1999PNAS...96..731V . doi : 10.1073/pnas.96.2.731 . PMC 15205. PMID 9892702 .  
  3. ↑ Yarden Y, Burden S (1997). "Neuregulinas y sus receptores: un módulo de señalización versátil en la organogénesis y la oncogénesis" . Neuron . 18 (6): 847– 55. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80324-4 . PMID 9208852 . 
  4. ↑ Schroering A, Carey DJ (1998). "El factor derivado de neuronas sensoriales y motoras es una heregulina transmembrana que se expresa en la membrana plasmática con el dominio activo expuesto al entorno extracelular" . J. Biol. Chem . 273 (46): 30643–50 . doi : 10.1074/jbc.273.46.30643 . PMID 9804837 . 
  5. ↑ Steinthorsdottir V, Stefansson H, Ghosh S, Birgisdottir B, Bjornsdottir S, Fasquel AC, Olafsson O, Stefansson K, Gulcher JR (2004). "Múltiples sitios de inicio de transcripción novedosos para NRG1". Gene . 342 (1): 97– 105. doi : 10.1016/j.gene.2004.07.029 . PMID 15527969 . 
  6. 1 2 Lemke G, Zhou M, Ghosh S, Harvey RP, Gulcher JR, Stefansson K, Gurney ME, Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, Brynjolfsson J, Gunnarsdottir S, Ivarsson O, Chou TT, Hjaltason O, Birgisdottir B, Jonsson H, Gudnadottir VG, Gudmundsdottir E, Bjornsson A, Ingvarsson B, Ingason A, Sigfusson S, Hardardottir H, Lai D, Brunner D, Mutel V, Gonzalo A, Sainz J, Johannesson G, Andresson T, Gudbjartsson D, Manolescu A, Frigge ML, Kong A, Petursson H (2002). "Neuregulina 1 y susceptibilidad a la esquizofrenia" . Am . J. Hum. Genet . 71 (4): 877– 892. doi : 10.1086/342734 . PMC 378543. PMID 12145742 .  
  7. ↑ "Cómo los cambios microscópicos en el cerebro causan comportamiento esquizofrénico en ratones" .
  8. ↑ Barros CS, Calabrese B, Chamero P, Roberts AJ, Korzus E, Lloyd K, Stowers L, Mayford M, Halpain S, Müller U (febrero de 2009). "Maduración deficiente de las espinas dendríticas sin desorganización de las capas de células corticales en ratones que carecen de la señalización NRG1/ErbB en el sistema nervioso central" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106 (11): 4507– 4512. Bibcode : 2009PNAS..106.4507B . doi : 10.1073/pnas.0900355106 . PMC 2657442. PMID 19240213 .