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Endoglina

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La endoglina (ENG) es una glicoproteína de membrana de tipo I ubicada en la superficie celular y forma parte del complejo receptor TGF beta . También se la conoce comúnmente como CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW y ORW1. [ 5 ] Desempeña un papel crucial en la angiogénesis , lo que la convierte en una proteína importante para el crecimiento tumoral, la supervivencia y la metástasis de las células cancerosas a otras partes del cuerpo.

Gen y expresión

El gen de la endoglina humana se encuentra en el cromosoma 9 humano, con la banda citogenética ubicada en 9q34.11. [ 6 ] [ 7 ] La glicoproteína endoglina está codificada por 39.757 pb y se traduce en 658 aminoácidos. [ 5 ]

La expresión del gen de la endoglina suele ser baja en las células endoteliales en reposo. Sin embargo, esto cambia una vez que comienza la neoangiogénesis y las células endoteliales se activan en lugares como vasos tumorales, tejidos inflamados, piel con psoriasis, lesiones vasculares y durante la embriogénesis. [ 5 ] La expresión en el sistema vascular comienza alrededor de las 4 semanas y continúa después. [ 5 ] Otras células en las que se expresa la endoglina son los monocitos, especialmente aquellos en transición a macrófagos, con baja expresión en células musculares lisas normales, alta expresión en células musculares lisas vasculares y en tejidos renales y hepáticos que experimentan fibrosis. [ 5 ] [ 8 ]

Estructura

La glicoproteína consiste en un homodímero de 180 kDa estabilizado por enlaces disulfuro intermoleculares. [ 9 ] Tiene un gran dominio extracelular de aproximadamente 561 aminoácidos, un dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio de cola citoplasmática corto compuesto por 45 aminoácidos. [ 9 ] La región de 260 aminoácidos más cercana a la membrana extracelular se denomina dominio ZP (o, más correctamente, módulo ZP ). [ 10 ] [ 11 ] La región extracelular más externa se denomina dominio huérfano (o, más correctamente, región huérfana (OR)) y es la parte que se une a ligandos como BMP-9 . [ 12 ] [ 13 ]

Existen dos isoformas de endoglina creadas por empalme alternativo: la isoforma larga (L-endoglina) y la isoforma corta (S-endoglina). [ 14 ] Sin embargo, la isoforma L se expresa en mayor medida que la isoforma S. Una forma soluble de endoglina puede producirse por la acción de escisión proteolítica de la metaloproteinasa MMP-14 en el dominio extracelular cerca de la membrana. [ 5 ] Se ha encontrado en células endoteliales de todos los tejidos, [ 9 ] macrófagos activados , monocitos activados, linfoblastos, fibroblastos y células de músculo liso . La endoglina se identificó por primera vez utilizando el anticuerpo monoclonal (mAb) 44G4, pero se han descubierto más mAb contra la endoglina, lo que proporciona más formas de identificarla en los tejidos. [ 15 ]

Se sugiere que la endoglina tiene 5 sitios potenciales de glicosilación N-ligada en el dominio N-terminal (de los cuales N102 se observó experimentalmente en la estructura cristalina de la región huérfana ( PDB : 5I04 ) ) y un dominio O-glicano cerca del dominio de membrana que es rico en serina y treonina. [ 9 ] La cola citoplasmática contiene un motivo de unión a PDZ que le permite unirse a proteínas que contienen PDZ e interactuar con ellas. [ 16 ] Contiene una secuencia de tripéptido arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) que permite la adhesión celular, a través de la unión de integrinas u otros receptores de unión a RGD que están presentes en la matriz extracelular (MEC). [ 9 ] Esta secuencia RGD en la endoglina es la primera secuencia RGD identificada en tejido endotelial. [ 9 ]

Las estructuras cristalográficas de rayos X de la endoglina humana ( PDB : 5I04 , 5HZV ) y su complejo con el ligando BMP-9 ( PDB : 5HZW ) revelaron que la región huérfana de la proteína (residuos E26-S337) consta de dos dominios (OR1 y OR2, que corresponden a los residuos E36-T46 + T200-C330 y residuos S47-R199, respectivamente) con un nuevo plegamiento resultante de la duplicación génica y la permutación circular. [ 13 ] El módulo ZP (residuos P338-G581), cuyas fracciones ZP-N y ZP-C (residuos T349-L443 y N444-S576, respectivamente) están estrechamente empaquetadas entre sí, media la homodimerización de la endoglina mediante la formación de un enlace disulfuro intermolecular que involucra a la cisteína 516. [ 13 ] Junto con un segundo disulfuro intermolecular, que involucra a la cisteína 582, [ 16 ] esto genera una pinza molecular que asegura el ligando a través de la interacción de dos copias de OR1 con las regiones de nudillo del homodímero BMP-9 . [ 13 ] Además de racionalizar un gran número de mutaciones de HHT1, la estructura cristalina de la endoglina muestra que el epítopo del anticuerpo monoclonal anti-ENG TRC105 se superpone con el sitio de unión para BMP-9 . [ 13 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la endoglina interactúa con alta afinidad con el receptor 3 de TGF beta [ 6 ] [ 17 ] y el receptor 1 de TGF beta [ 16 ] [ 18 ] , y con menor afinidad con el receptor 2 de TGF beta [ 6 ] . Presenta una alta similitud de secuencia con otra proteína de unión a TGF beta, la betaglicano, lo que fue una de las primeras señales que indicaron que la endoglina es una proteína de unión a TGF beta [ 19 ] . Sin embargo, se ha demostrado que el TGF beta se une con alta afinidad solo a una pequeña cantidad de la endoglina disponible, lo que sugiere que existe otro factor que regula esta unión [ 19 ] .

La endoglina en sí no se une a los ligandos TGF beta, pero está presente con los receptores TGF beta cuando el ligando está unido, lo que indica un papel importante para la endoglina. [ 16 ] La endoglina de longitud completa se unirá al complejo del receptor TGF beta independientemente de si TGF beta está unido o no, pero las formas truncadas de la endoglina tienen una unión más específica. [ 16 ] La región de aminoácidos (aa) 437–558 en el dominio extracelular de la endoglina se unirá al receptor TGF beta II. El receptor TGF beta I se une a la región de aa 437-588 y a la región de aa entre 437 y el extremo N. [ 16 ] A diferencia del receptor TGF beta I, que solo puede unirse a la cola citoplasmática cuando su dominio quinasa está inactivo, el receptor TGF beta II puede unirse a la endoglina con un dominio quinasa inactivo y activo. [ 16 ] La quinasa está activa cuando está fosforilada. Además, el receptor I de TGF beta se disocia de la endoglina poco después de que fosforila su cola citoplasmática, dejando el receptor I de TGF beta inactivo. [ 16 ] La endoglina se fosforila constitutivamente en los residuos de serina y treonina del dominio citoplasmático. La alta interacción entre la cola citoplasmática y extracelular de la endoglina con los complejos del receptor de TGF beta indica un papel importante de la endoglina en la modulación de las respuestas al TGF beta, como la localización y la migración celular. [ 16 ]

La endoglina también puede mediar la dinámica de la actina F, las adhesiones focales, las estructuras microtubulares y el transporte vesicular endocítico a través de su interacción con zixina, ZRP-1, beta-arrestina y Tctex2beta, LK1, ALK5, el receptor II de TGF beta y GIPC. [ 5 ] En un estudio con fibroblastos de ratón, la sobreexpresión de endoglina resultó en una reducción de algunos componentes de la matriz extracelular, una disminución de la migración celular, un cambio en la morfología celular y la formación de cúmulos intercelulares. [ 20 ]

Función

Se ha descubierto que la endoglina es un receptor auxiliar del complejo receptor de TGF-beta. [ 16 ] Por lo tanto, participa en la modulación de la respuesta a la unión de TGF-beta1 , TGF-beta3 , activina -A, BMP-2 , BMP-7 y BMP-9. Además de la señalización de TGF-beta, la endoglina puede tener otras funciones. Se ha postulado que la endoglina participa en la organización del citoesqueleto, afectando la morfología y la migración celular. [ 21 ] La endoglina desempeña un papel en el desarrollo del sistema cardiovascular y en la remodelación vascular. Su expresión se regula durante el desarrollo del corazón. Los ratones experimentales sin el gen de la endoglina mueren debido a anomalías cardiovasculares. [ 21 ]

Importancia clínica

En humanos, la endoglina podría estar implicada en el trastorno autosómico dominante conocido como telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) tipo 1. [ 9 ] La THH es, de hecho, la primera enfermedad humana vinculada al complejo del receptor TGF beta. [ 22 ] Esta afección provoca hemorragias nasales frecuentes, telangiectasias en la piel y las mucosas, y puede causar malformaciones arteriovenosas en diferentes órganos, como el cerebro, los pulmones y el hígado.

Mutaciones que causan HHT

Algunas mutaciones que conducen a este trastorno son: [ 22 ]

  1. una sustitución de citosina (C) por guanina (G) que convierte una tirosina en un codón de parada
  2. una deleción de 39 pares de bases
  3. una deleción de 2 pares de bases que crea un codón de parada prematuro

Se ha observado que los niveles de endoglina están elevados en mujeres embarazadas que posteriormente desarrollan preeclampsia . [ 23 ]

Papel en el cáncer

El papel que desempeña la endoglina en la angiogénesis [ 24 ] y la modulación de la señalización del receptor TGF beta, que media la localización celular, la migración celular, la morfología celular, la proliferación celular, la formación de cúmulos, etc., convierte a la endoglina en un actor importante en el crecimiento tumoral y la metástasis. [ 25 ] [ 26 ] Ser capaz de dirigir y reducir o detener eficazmente la neoangiogénesis en los tumores evitaría la metástasis de las células cancerosas primarias a otras áreas del cuerpo. [ 25 ] Además, se ha sugerido que la endoglina puede utilizarse para la obtención de imágenes y el pronóstico de tumores. [ 25 ]

El papel de la endoglina en el cáncer puede ser contradictorio en ocasiones, ya que es necesaria para la neoangiogénesis en los tumores, la cual es esencial para el crecimiento y la supervivencia tumoral; sin embargo, la reducción en la expresión de endoglina se ha correlacionado en muchos tipos de cáncer con un pronóstico negativo. [ 5 ] En el cáncer de mama, por ejemplo, la reducción de la forma completa de la endoglina y el aumento de su forma soluble se correlacionan con la metástasis de las células cancerosas. [ 27 ] El complejo receptor-endoglina del TGF beta también transmite señales contradictorias del TGF beta. El TGF beta puede actuar como supresor tumoral en la etapa premaligna de la neoplasia benigna al inhibir su crecimiento e inducir la apoptosis. [ 5 ] Sin embargo, una vez que las células cancerosas han superado las características distintivas del cáncer y han perdido las respuestas inhibitorias del crecimiento, el TGF beta media la invasión celular, la angiogénesis (con la ayuda de la endoglina), la evasión del sistema inmunitario y la composición de su matriz extracelular, lo que les permite volverse malignas. [ 5 ]

Cáncer de próstata y expresión de endoglina

Se ha demostrado que la expresión de endoglina y la secreción de TGF-beta se atenúan en las células estromales de la médula ósea cuando se cultivan conjuntamente con células de cáncer de próstata. [ 28 ] Además, la vía de señalización TGF-beta/proteína morfogenética ósea (BMP), que incluye Smad1 y Smad2/3, se atenuó junto con la transcripción génica dependiente de Smad. [ 28 ] Otro resultado de este estudio fue que tanto la expresión del inhibidor de la unión al ADN 1 dependiente de Smad1/5/8 como el inhibidor del activador del plasminógeno I dependiente de Smad2/3 tuvieron una reducción en la expresión y la proliferación celular. [ 28 ] En última instancia, las células de cáncer de próstata cultivadas conjuntamente alteraron la señalización de TGF-beta en las células estromales óseas, lo que sugiere que esta modulación es un mecanismo de las metástasis del cáncer de próstata que facilita su crecimiento y supervivencia en el estroma óseo reactivo. [ 28 ] Este estudio destaca la importancia de la endoglina en las vías de señalización de TGF-beta en otros tipos de células además de las células endoteliales.

Como objetivo farmacológico

TRC105 es un anticuerpo experimental dirigido a la endoglina como tratamiento antiangiogénico para el sarcoma de tejidos blandos . [ 29 ]

Véase también

Referencias

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