Endotelina

Las endotelinas son péptidos con receptores y efectos en muchos órganos del cuerpo. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} La endotelina contrae los vasos sanguíneos y eleva la presión arterial. Normalmente, las endotelinas se mantienen en equilibrio mediante otros mecanismos, pero cuando se sobreexpresan , contribuyen a la hipertensión arterial , las enfermedades cardíacas y potencialmente otras enfermedades. ^{[ 1 ] [ 4 ]}

Las endotelinas son péptidos vasoconstrictores de 21 aminoácidos producidos principalmente en el endotelio y que desempeñan un papel clave en la homeostasis vascular . Las endotelinas están implicadas en enfermedades vasculares de varios sistemas orgánicos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro. ^{[ 5 ] [ 6 ]} A fecha de 2018, las endotelinas siguen siendo objeto de una extensa investigación básica y clínica para definir sus funciones en varios sistemas orgánicos. ^{[ 1 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Las endotelinas derivan su nombre de su aislamiento en células endoteliales cultivadas . ^{[ 1 ] [ 10 ]}

Hay tres isoformas del péptido (identificadas como ET-1, 2, 3), cada una codificada por un gen separado, con regiones de expresión variables y unión a al menos cuatro receptores de endotelina ^conocidos , ETA _, ET _B1 , ET _B2 y ET _C. ^{[ 1 ] [ 11} ]

Los genes humanos para la endotelina-1 (ET-1), la endotelina-2 (ET-2) y la endotelina-3 (ET-3) se encuentran en los cromosomas 6, 1 y 20, respectivamente. ^{[ 2 ]}

La endotelina actúa mediante la activación de dos receptores acoplados a proteínas G , el receptor de endotelina _A y el receptor de endotelina _{B (ETA y ETB, respectivamente).} ^{[ 2 ]} Estos dos subtipos de receptores de endotelina se distinguen en el laboratorio por el orden de su afinidad por los tres péptidos de endotelina: el receptor ETA es selectivo para ET-1, mientras que el receptor ETB tiene la misma afinidad por los tres péptidos ET. ^{[ 2 ]} Los dos tipos de receptores ET se distribuyen en diversas células y órganos , pero con diferentes niveles de expresión y actividad, lo que indica un sistema ET multiorgánico. ^{[ 2 ]} La mayoría de los receptores de endotelina en la corteza cerebral humana (~90%) son del subtipo ETB. ^{[ 12 ]}

La endotelina-1 es la sustancia química endógena más potente que afecta el tono vascular en todos los sistemas orgánicos. ^{[ 2 ] [ 13 ]} La secreción de endotelina-1 por el endotelio vascular indica vasoconstricción e influye en el crecimiento y la supervivencia celular local. ^{[ 13 ]} La ET-1 se ha relacionado con el desarrollo y la progresión de varias enfermedades cardiovasculares , como la aterosclerosis y la hipertensión . ^{[ 13 ]} La endotelina también participa en la mitogénesis , la supervivencia celular, la angiogénesis , el crecimiento óseo, la función de los nociceptores y los mecanismos de inicio del cáncer. ^{[ 2 ]} Clínicamente, los fármacos anti-ET se utilizan para tratar la hipertensión arterial pulmonar . ^{[ 2 ] [ 13 ]}

La endotelina-2 se diferencia de la endotelina-1 por dos aminoácidos y, en ocasiones, presenta la misma afinidad que la endotelina-1 por los receptores ETA y ETB. Diversos estudios han demostrado que la endotelina-2 desempeña un papel importante en la fisiología ovárica y podría influir en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, la inmunología y el cáncer. ^{[ 12 ]}

Las endotelinas son los vasoconstrictores más potentes conocidos. ^{[ 1 ] [ 14 ]} La sobreproducción de endotelina en los pulmones puede causar hipertensión pulmonar , que fue tratable en investigaciones preliminares con bosentán , sitaxentán o ambrisentán . ^{[ 1 ]}

Las endotelinas participan en la función cardiovascular, la homeostasis de líquidos y electrolitos , y los mecanismos neuronales en diversos tipos celulares. ^{[ 1 ]} Los receptores de endotelina están presentes en los tres lóbulos de la hipófisis ^{[ 15 ]} que muestran una mayor actividad metabólica cuando se exponen a ET-1 en la sangre o el sistema ventricular . ^{[ 16 ]}

La ET-1 contribuye a la disfunción vascular asociada con la enfermedad cardiovascular, particularmente la aterosclerosis y la hipertensión . ^{[ 17 ]} El receptor ETA _para la ET-1 se localiza principalmente en las células del músculo liso vascular, mediando la vasoconstricción, mientras que el receptor ET _B para la ET-1 se localiza principalmente en las células endoteliales, causando vasodilatación debido a la liberación de óxido nítrico . ^{[ 17 ]}

La unión de las plaquetas al receptor de células endoteliales LOX-1 provoca la liberación de endotelina, lo que induce disfunción endotelial . ^{[ 18 ]}

La distribución ubicua de los péptidos y receptores de endotelina implica su participación en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos en diferentes sistemas orgánicos . ^{[ 1 ]} Entre las numerosas enfermedades que potencialmente pueden surgir de la desregulación de la endotelina se encuentran:

• varios tipos de cáncer ^{[ 2 ] [ 19 ]}
• vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea ^{[ 20 ]}
• hipertensión arterial , hipertensión pulmonar y otros trastornos cardiovasculares ^{[ 2 ]}
• mediación del dolor ^{[ 21 ]}
• hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca ^{[ 2 ]}
• Fiebre hemorrágica del dengue
• diabetes tipo II
• Algunos casos de la enfermedad de Hirschsprung

En la resistencia a la insulina, los altos niveles de insulina en sangre dan como resultado una mayor producción y actividad de ET-1, lo que promueve la vasoconstricción y eleva la presión arterial . ^{[ 22 ]}

La ET-1 perjudica la captación de glucosa en los músculos esqueléticos de sujetos resistentes a la insulina, empeorando así la resistencia a la insulina . ^{[ 23 ]}

En investigaciones preliminares, se demostró que la inyección de endotelina-1 en un ventrículo cerebral lateral estimula potentemente el metabolismo de la glucosa en circuitos interconectados específicos del cerebro e induce convulsiones , lo que indica su potencial para diversos efectos neuronales en afecciones como la epilepsia . ^{[ 24 ]} Existen receptores para la endotelina-1 en las neuronas cerebrales , lo que indica un posible papel en las funciones neuronales. ^{[ 2 ]}

Los primeros antagonistas descubiertos para ET _A fueron BQ123 , y para ET _B , BQ788 . ^{[ 10 ]} Un antagonista selectivo de ET _{A ,} ambrisentán, fue aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en 2007, seguido de un antagonista de ET _A más selectivo , sitaxentan , que posteriormente fue retirado debido a efectos potencialmente letales en el hígado. ^{[ 1 ]} Bosentán fue un precursor de macitentan , que fue aprobado en 2013. ^{[ 1 ]}

• Endotelinas en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.