Endotelina 2

La ovulación ocurre alrededor del día 14 del ciclo menstrual humano y se refiere a la liberación de un óvulo, caracterizada por la ruptura de un folículo ovárico preovulatorio . Este proceso está impulsado por cambios en la retroalimentación regulada por estrógenos en el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal , lo que conduce a un aumento repentino de la hormona luteinizante que impulsa la ruptura folicular. ^{[ 10 ]} Existe un diálogo molecular complejo para la ovulación que involucra la expresión coordinada de muchas proteínas clave, incluyendo ET-2. ^{[ 11 ]}

Dentro del folículo, la expresión de ET-2 se limita a un grupo de células estromales productoras de esteroides llamadas células de la granulosa , donde su producción alcanza un pico transitorio en las etapas finales antes de la ovulación (etapa periovulatoria). En el ratón, se observa un pico de ET-2 aproximadamente dos horas antes de la ovulación, lo que se cree que actúa como uno de los factores impulsores de la ruptura folicular. Gran parte de nuestro conocimiento actual sobre la ET-2 y su función durante la ovulación proviene de experimentos con modelos de roedores. Sin embargo, existen algunas discrepancias entre especies, con marcadas diferencias identificadas entre el ovario del ratón y el bovino . ^{[ 7 ]}

Los mecanismos subyacentes a la ruptura folicular inducida por ET-2 son objeto de debate, y la mayoría de las teorías sugieren una vía de contracción mecánica. Se cree que la ET-2 actúa sobre el folículo uniéndose y estimulando el EDNRA, que se expresa constitutivamente en la capa externa de las células de la teca (otro tipo de célula estromal productora de esteroides). Esto provoca la contracción de las células musculares lisas que rodean el ovario. ^{[ 11 ]} Esta capa muscular lisa encapsula el ovario, pero está ausente en el sitio de expulsión del ovocito , creando una región de baja tensión superficial que debilita la pared folicular y promueve la liberación del óvulo. ^{[ 7 ]}

La ET-2 también se une y activa el receptor EDNRB, que se expresa constitutivamente en las células de la granulosa y la teca interna. Existe controversia en torno al papel de la señalización de la ET-2 en este receptor. Algunos estudios sugieren que la activación del EDNRB por la ET-2 regula la ruptura folicular al antagonizar los efectos de la estimulación del receptor EDNRA. Alternativamente, el EDNRB podría impulsar la ruptura folicular induciendo la señalización del óxido nítrico . Esto produce vasodilatación local , lo que contribuye al aumento de la presión del líquido folicular observado en la fase periovulatoria. ^{[ 11 ]}

La ET-2, al igual que la ET-1, participa en la modulación del tono vascular. ^{[ 7 ]} Esto puede tener implicaciones para el control de la presión arterial. Un polimorfismo específico del gen EDN2 se ha correlacionado con la hipertensión esencial , y otros estudios han mostrado asociaciones entre ciertos polimorfismos raros de ET-2 y presiones arteriales diastólicas más bajas. ^{[ 7 ]} Se ha demostrado que el gen ET-2 se segrega conjuntamente con la presión arterial en estudios con roedores; una posible razón para esta relación. ^{[ 12 ]}

Sin embargo, las ratas transgénicas que expresan el gen humano ET-2 bajo el control del promotor de la endotelina humana son normotensas (presión arterial dentro del rango normal), a pesar de que estos estudios sugieren que la sobreexpresión de ET-2 produce glomeruloesclerosis . ^{[ 7 ] [ 12 ]} Esto sugiere que se justifica una mayor investigación sobre el papel de ET-2 en la presión arterial.

Como un potente inotrópico positivo , la endotelina-2 tiene un impacto en el miocardio humano y, por esta razón, se ha demostrado que los antagonistas de la endotelina-2 mejoran la tolerancia al ejercicio e inhiben el deterioro clínico en la hipertensión pulmonar . ^{[ 7 ]} La ​​ET-2 demuestra efectos cronotrópicos positivos y proarrítmicos . Un estudio mostró una asociación significativa de un polimorfismo específico del gen EDN2 con una mayor incidencia de fibrilación auricular en pacientes con miocardiopatía hipertrófica . ^{[ 12 ]} En general, la evidencia sugiere que la ET-2 podría modular el tono vascular, la morfología tisular y la remodelación. ^{[ 12 ]}

Desde los informes de aumento de la expresión de ET-2 en el cáncer de mama humano (2002), ha habido un creciente interés en ET-2 dentro de la patogénesis del cáncer . ^{[ 7 ]} Hay una mayor expresión del "eje de endotelina" que consta de péptidos de 21 aminoácidos (ET-1, ET-2 y ET-3), dos GPCR y dos peptidasas activadoras en el cáncer de mama invasivo. ^{[ 13 ]} Esta mayor expresión no se observa en el tejido no invasivo. ^{[ 13 ]} Esto se apoya además en observaciones de biopsias de pacientes , la expresión de endotelina se asocia específicamente con regiones del tumor que son invasivas y es más común en tumores completos con invasión linfovascular (es decir, la invasión de células cancerosas en el sistema linfático). ^{[ 13 ]}

In vitro , cuando se estimulan líneas celulares de tumores mamarios con endotelinas, el fenotipo se vuelve invasivo. ^{[ 13 ]} La invasión a través de una membrana artificial puede estimularse, particularmente cuando se cultivan conjuntamente en presencia de macrófagos . ^{[ 13 ]} La asociación entre las endotelinas, el mal pronóstico y la invasión sugiere que el eje de las endotelinas es una diana terapéutica interesante para el tratamiento del cáncer de mama invasivo. ^{[ 13 ]}

El microambiente del tumor mamario es particularmente hipóxico, lo que le permite modular la expresión de numerosos genes "pro-tumorales", incluidas las endotelinas. Este ambiente hipóxico puede replicarse in vitro, lo que resulta en una mayor expresión de ET-2 por las células del tumor mamario. ^{[ 13 ]} Esta mayor expresión de ET-2 proporciona al tumor protección autocrina contra la apoptosis asociada a la hipoxia, permitiendo su crecimiento. ^{[ 13 ]} Investigaciones posteriores con ratones con tumores mamarios en condiciones hipóxicas mostraron que la adición de ET-2 aumentó la supervivencia de las células tumorales, lo que sugiere que la regulación positiva de ET-2 en tumores hipóxicos puede explicar el mayor potencial invasivo y el peor pronóstico en comparación con sus contrapartes bien oxigenadas. ^{[ 7 ]}